【編者按】據(jù)統(tǒng)計(jì)，大約1.26%～2.2%的妊娠期婦女被發(fā)現(xiàn)宮頸細(xì)胞學(xué)異常，其中86%為低度病變，經(jīng)組織學(xué)確診為CIN的妊娠期婦女約0.19%～0.53%。妊娠合并宮頸癌發(fā)病率較低，大約每萬(wàn)次妊娠中可發(fā)生1～10例，但卻是妊娠期間最常見的惡性腫瘤，占所有宮頸癌的3%。在本文中，南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院的孫麗洲教授從妊娠合并宮頸病變的篩查、妊娠合并宮頸病變的診療策略、妊娠期子宮頸癌的處理原則、妊娠期子宮頸癌的診療策略、化療藥物的不良反應(yīng)、分娩時(shí)機(jī)及方式、妊娠期宮頸病變的轉(zhuǎn)歸及預(yù)后等方面展開介紹。
一、妊娠合并宮頸病變的篩查
與非妊娠婦女相似，大多數(shù)妊娠合并宮頸病變患者無(wú)癥狀，有癥狀時(shí)多表現(xiàn)為接觸性陰道流血、不規(guī)則陰道流血或陰道分泌物改變。其病理類型中80%為鱗癌，20%為腺癌。
1、宮頸細(xì)胞學(xué)檢查
宮頸細(xì)胞學(xué)檢查是發(fā)現(xiàn)妊娠期宮頸癌及癌前病變的有效方法。美國(guó)CDC建議：1年以內(nèi)未行宮頸細(xì)胞學(xué)檢查的孕婦應(yīng)在首次產(chǎn)檢時(shí)檢查。
(1)細(xì)胞學(xué)檢查診斷為ASC-US（不典型鱗狀細(xì)胞-未明確意義）的患者，HPV-DNA陰性者，12個(gè)月后進(jìn)行細(xì)胞學(xué)復(fù)查；HPV-DNA陽(yáng)性者，同LSIL處理，行陰道鏡檢查，但陰道鏡檢查也可延遲至產(chǎn)后6周進(jìn)行，陰道鏡檢不能證明CIN者則在第6和12個(gè)月重復(fù)細(xì)胞學(xué)檢查，12個(gè)月后復(fù)查HPV。
(2)細(xì)胞學(xué)檢查診斷為ASC-H（不典型鱗狀細(xì)胞-不能除外HSIL）的孕婦，行陰道鏡檢查，若不能確認(rèn)為CINⅡ、CINШ，可在此后第6個(gè)月和第12個(gè)月再次行細(xì)胞學(xué)檢查，或在12個(gè)月后行HPV檢測(cè)。
(3)孕期細(xì)胞學(xué)診斷為L(zhǎng)SIL的患者應(yīng)行陰道鏡檢查。孕期行陰道鏡檢查，若細(xì)胞學(xué)、陰道鏡及組織學(xué)檢查不考慮為CINⅡ、CINШ或?qū)m頸癌患者，孕期中則不必行細(xì)胞學(xué)及陰道鏡復(fù)查，但產(chǎn)后必須復(fù)查；陰道鏡檢查也可延遲到產(chǎn)后6周。
(4)細(xì)胞學(xué)檢查診斷為HSIL的患者，應(yīng)行陰道鏡檢查，發(fā)現(xiàn)可疑 CINⅡ、CINШ或?qū)m頸癌病變可取活檢，若仍不能排除浸潤(rùn)癌，則行診斷性錐切術(shù)。
(5)孕期細(xì)胞學(xué)診斷為AGC或?qū)m頸原位腺癌的患者，孕期行陰道鏡檢查以及取頸管內(nèi)組織活檢，但不主張行頸管搔刮術(shù)和子宮內(nèi)膜活檢。
2、HPV檢測(cè)
妊娠期HPV感染的發(fā)生率為5.4%～68.8%，在妊娠婦女中開展HPV檢測(cè)來(lái)篩查宮頸癌前病變和宮頸癌是非常必要的。
3、陰道鏡和活檢
妊娠期陰道鏡檢查時(shí)間：整個(gè)妊娠期均可進(jìn)行陰道鏡檢查，以妊娠早期或中期進(jìn)行陰道鏡檢查較好。
陰道鏡下活檢：如可疑子宮頸高級(jí)別病變或癌，建議在陰道鏡指示下在高度可疑異常部位取活組織送病理學(xué)檢查，因妊娠期宮頸血供良好，取材后注意觀察出血情況并及時(shí)止血。
若中晚期妊娠，陰道鏡檢查提示非浸潤(rùn)癌，則宮頸活檢可以推遲到產(chǎn)后。因頸管診刮有出血、感染、流產(chǎn)和早產(chǎn)等危險(xiǎn)，故妊娠期不宜行頸管搔刮術(shù)。
4、宮頸錐切
妊娠期宮頸錐切指征：針對(duì)宮頸細(xì)胞學(xué)高度異常而陰道鏡下活檢不滿意，或陰道鏡活檢為微小浸潤(rùn)未排除浸潤(rùn)者，僅用于診斷而非治療，其主要適應(yīng)證是排除浸潤(rùn)癌，以決定結(jié)束妊娠的時(shí)間和方式。
妊娠期宮頸錐切危險(xiǎn)性：可能造成早產(chǎn)、流產(chǎn)、出血、胎膜早破和絨毛膜羊膜炎等，其中出血風(fēng)險(xiǎn)隨孕周增加而上升。
5、其他輔助檢查
與非妊娠期宮頸癌相同，妊娠期宮頸癌患者可行超聲、IVP、MRI、淋巴造影等輔助檢查進(jìn)行臨床分期，以助于制定治療方案，但X線、CT檢查應(yīng)盡量避免，而MRI無(wú)輻射，可以更清楚地顯示腫瘤擴(kuò)散和淋巴結(jié)受累情況。
二、妊娠合并宮頸病變的診療策略
1、妊娠合并宮頸病變的隨診
美國(guó)陰道鏡及宮頸病理學(xué)會(huì)（ASCCP）及美國(guó)婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會(huì)（ACOG）的指南建議：
組織學(xué)LSIL（CIN1）：妊娠期組織學(xué)LSIL或陰道鏡下印象為L(zhǎng)SIL未取活檢者，建議產(chǎn)后6周復(fù)查；
組織學(xué)LSIL（CIN2/3）：排除子宮頸浸潤(rùn)性癌后，間隔12周復(fù)查細(xì)胞學(xué)和陰道鏡檢查，直至妊娠晚期和產(chǎn)后6周重新評(píng)估子宮頸細(xì)胞學(xué)及陰道鏡；若細(xì)胞學(xué)可疑浸潤(rùn)癌，或陰道鏡下子宮頸局部病變有進(jìn)展時(shí)，推薦重復(fù)活檢。
2、子宮頸電環(huán)切術(shù)/冷刀錐切術(shù)
妊娠期行子宮頸電環(huán)切術(shù)（LEEP）/冷刀錐切術(shù)（CKC）的唯一指征是高度懷疑子宮頸浸潤(rùn)癌。目的是明確診斷是否存在子宮頸癌，而不是對(duì)轉(zhuǎn)化區(qū)的病變進(jìn)行治療，應(yīng)該充分評(píng)價(jià)手術(shù)的必要性，并嚴(yán)格限定切除的范圍。由于存在子宮頸出血、流產(chǎn)和早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)，術(shù)前應(yīng)和患者及家屬充分溝通、知情同意，做好充分準(zhǔn)備后實(shí)施手術(shù)。
妊娠期CIN的結(jié)局與分娩方式無(wú)關(guān)，分娩方式的選擇取決于產(chǎn)科指征，若無(wú)產(chǎn)科指征，以陰道分娩為宜。
三、妊娠期子宮頸癌的處理原則
1.不考慮繼續(xù)妊娠，與非妊娠期的處理相同：
? 在妊娠期間，各期子宮頸癌均可根據(jù)患者及家屬的意愿，終止妊娠并治療子宮頸癌。
? 妊娠20周前發(fā)現(xiàn)IA2及以上的子宮頸癌，原則上建議進(jìn)行終止妊娠手術(shù)及子宮頸癌常規(guī)手術(shù)。
? 對(duì)需要保留生育功能的早期子宮頸癌患者，可以在終止妊娠后行保留生育功能的手術(shù)。
2.對(duì)選擇繼續(xù)妊娠保留胎兒，多采取個(gè)體化處理原則：
2009年及2014年國(guó)際婦科腫瘤學(xué)會(huì)（IGCS）和歐洲婦科腫瘤學(xué)會(huì)（ESGO）提出：
? 保留胎兒的子宮頸癌治療，對(duì)于IA2～I(xiàn)B1、腫瘤直徑大小<2cm、淋巴結(jié)陰性，可進(jìn)行單純的子宮頸切除術(shù)或大的錐切，不推薦在妊娠期間進(jìn)行根治性子宮頸切除術(shù)。
? 對(duì)于更高級(jí)別的子宮頸癌，新輔助化療（NACT）是可以保留胎兒至成熟的方案。
四、妊娠期子宮頸癌的診療策略
理論上新輔助化療可縮小腫瘤體積，增加手術(shù)可能性，且降低淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率。
? 在妊娠20～30周IB期以上的患者，可采用NACT2～3療程后，促胎兒肺成熟。文獻(xiàn)報(bào)道，在妊娠中期進(jìn)行NACT，使患者得以完成妊娠，并到產(chǎn)后進(jìn)行子宮頸癌的手術(shù)治療或放化療。妊娠期的NACT推薦以鉑類為基礎(chǔ)的。
? 妊娠30周以上的子宮頸癌患者也可以進(jìn)行NACT，一般進(jìn)行1個(gè)療程，在化療到預(yù)計(jì)分娩時(shí)間，應(yīng)有2周間隔，以避免化療對(duì)母兒產(chǎn)生骨髓抑制（出血、感染及貧血）。歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）推薦，因妊娠34周后發(fā)生自發(fā)早產(chǎn)的可能性大，故不建議在妊娠33周后進(jìn)行NACT。
? 對(duì)于Ⅱb期以上的晚期患者，應(yīng)放棄本次妊娠，首選放療。早期妊娠宜直接放療，一般于放療的20～24天，放療量達(dá)25～40Gy時(shí)，可造成流產(chǎn)，若發(fā)生流產(chǎn)即行刮宮術(shù)，并于流產(chǎn)后3天繼續(xù)放療；若為中期妊娠，行剖宮取胎術(shù)，術(shù)后2周開始放療；妊娠28周以后診斷者，可等待胎兒成熟，若胎兒能存活，可先行剖宮產(chǎn)，然后放療。
五、化療藥物的不良反應(yīng)
1.一般認(rèn)為孕早期，尤其是孕3周～10周時(shí)，藥物對(duì)胎兒的影響最大，特別是甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、環(huán)磷酰胺等。
2.孕12周～36周的致畸風(fēng)險(xiǎn)與一般人群相似。
3.化療藥物對(duì)胎兒的影響取決于用藥時(shí)間、孕周以及藥物種類和劑量，主要引起胎死宮內(nèi)、胎兒生長(zhǎng)受限、早產(chǎn)和低出生體重兒等。
腫瘤本身的影響、化療引起的胃腸道反應(yīng)，以及早產(chǎn)都會(huì)影響到胎兒，而不應(yīng)僅僅認(rèn)為是化療引起胎兒的不良反應(yīng)。化療后分娩應(yīng)延遲3～4周，不僅有利于骨髓抑制的恢復(fù)，也能通過(guò)胎盤清除胎兒體內(nèi)的毒性反應(yīng)。
六、分娩時(shí)機(jī)及方式
國(guó)際婦科腫瘤學(xué)會(huì)（IGCS）和歐洲婦科腫瘤學(xué)會(huì)（ESGO）關(guān)于妊娠合并子宮頸癌共識(shí)認(rèn)為：分娩可推遲至足月妊娠（≥37周）。對(duì)妊娠期子宮頸癌患者建議進(jìn)行剖宮產(chǎn)，術(shù)中應(yīng)仔細(xì)檢查胎盤是否存在轉(zhuǎn)移，并病理檢查。妊娠合并子宮頸癌患者在終止妊娠并治療子宮頸癌后，均應(yīng)常規(guī)隨訪。
七、妊娠期宮頸病變的轉(zhuǎn)歸及預(yù)后
1.逆轉(zhuǎn)或消退
2.病變持續(xù)
3.進(jìn)展為更高級(jí)別CIN甚至宮頸浸潤(rùn)癌
妊娠期CIN的產(chǎn)后自然消退率較高，而進(jìn)展為浸潤(rùn)癌的幾率很小。妊娠期宮頸癌患者的預(yù)后與非妊娠期宮頸癌患者相近。
八、總結(jié)
妊娠期出現(xiàn)陰道流血，在排除產(chǎn)科因素引起的出血后，應(yīng)行婦科檢查，對(duì)宮頸可疑病變作細(xì)胞學(xué)篩查、HPV檢測(cè)以及陰道鏡檢查，必要時(shí)在陰道鏡下行宮頸活檢以明確診斷。妊娠期宮頸癌的診斷時(shí)間將影響腫瘤期別及生存率，診斷越早，預(yù)后越好。許多孕婦常因擔(dān)心流產(chǎn)而拒絕陰道鏡檢查及宮頸細(xì)胞學(xué)檢查，從而導(dǎo)致診斷延誤。
盡管在現(xiàn)有的病例報(bào)道中宮頸癌合并妊娠的新輔助化療有較好的療效，但資料都來(lái)自小樣本短期隨訪調(diào)查和個(gè)案報(bào)道，缺少長(zhǎng)期循證醫(yī)學(xué)的大樣本研究，因此，對(duì)新輔助化療的可行性還有待進(jìn)一步深入臨床研究。
