導讀
氘代作為標記技術在反應機理的研究，藥物的吸收，分布，代謝和排泄（ADME）研究，核磁共振光譜和質譜分析研究中具有重要的作用。近年來，在藥物分子中引入氘原子，在保持藥物基本藥理活性的同時， 以增強其代謝和藥代動力學特性的研究得到快速的發展。2017年FDA批準了第一個氘代藥物丁苯那嗪（Austedo）進入市場。與丁苯那嗪母體相比，氘代丁苯那嗪具有更長的半衰期，藥代動力學特征得到明顯的改善，由此氘代藥物在制藥行業的需求日益增加，這極大地推動了氘代反應方法學的研究。近日，南開大學汪清民教授課題組在這一領域取得重大突破，他們將氫原子轉移光催化劑與有機小分子硫醇催化劑結合起來，使用氘代水做氘源實現了醛類化合物高選擇性地氘代反應。該方法能夠對醫藥、農藥和天然產物進行后期氘代修飾，為氘代藥物的研發提供了一種高效實用的方法。相關研究成果發表于Chem. Sci., 2020, DOI: 10.1039/C9SC05132E.
醛在藥物和有機合成中無處不在，并且醛基可以通過特定的化學轉化得到多種其他的結構單元。氘代醛可作為理想的氘代合成砌塊，用于構建更為復雜的分子結構。因此發展高效的合成方法得到氘代醛具有重要的意義。氘代醛目前的合成方法包括LiAlD4還原相應的酯后再氧化，Schwartz試劑（由LiAlD4制備）還原相應的酰胺，Pd/Rh-共催化還原羰基化反應，光催化和有機小分子協同催化下羧酸的脫氧氘代反應（圖1A）。考慮到有機合成中的原子和步驟經濟性，制備氘代醛最理想的方法是氫氘交換反應（HIE）。在這一方法學領域，已經報道了幾例Ir-和Ru-催化的HIE反應，但是這些反應的氘代率不高且區域選擇性不好，往往會得到芳香環C-H鍵氘代的副產物（圖1B）。此外，將氘原子引入到結構復雜的醛中也是有機合成中的挑戰。考慮到氘代醛的重要性，作者希望開發一種新的反應模式，以氘代水作為氘源，實現高效、原子和步驟經濟性的甲酰基選擇性的HIE反應。此外，作者希望這種新的HIE反應能夠適用于結構復雜的醛的后期氘代。
可見光催化近年來在有機合成中得到快速地發展。最近，MacMillan課題組報道了光催化下三級胺分子氮鄰位碳氫鍵的HIE反應。使用有機小分子硫醇作為氘原子轉移催化劑轉移氘原子是該反應成功的關鍵。作者希望通過氫原子轉移的策略由醛產生酰基自由基，再通過硫醇催化氘原子轉移的策略實現醛的選擇性氘代反應。金屬鎢的(Bu4N)4[W10O32]鹽（TBADT）是一種常見的氫原子轉移（HAT）金屬催化劑（由鎢酸鈉一步反應制備），它能夠攫取惰性碳氫鍵的氫原子產生烷基自由基。由于苯甲醛芳環上碳氫鍵的鍵能（113 kcal/mol）比醛基碳氫鍵的鍵能（94 kcal/mol）要高很多，這將確保(Bu4N)4[W10O32]光催化劑能夠選擇性地攫取醛基的碳氫鍵產生酰基自由基。而常見硫醇催化劑硫氫鍵的鍵能（80-88 kcal/mol）比醛基碳氫鍵的鍵能要低，因此產生的酰基自由基能夠快速攫取硫氘的氘原子得到氘代醛，并且該過程也符合自由基攫氫過程中的極性匹配原則（圖1C）。因此將(Bu4N)4[W10O32]光催化劑與有機小分子硫醇催化劑結合起來提供了一種自由基HIE交換的策略合成氘代醛的方法，到目前為止，(Bu4N)4[W10O32]光催化劑與硫醇催化劑協同催化模式還未曾報道過。本文中作者報道了一種光催化和有機小分子協同催化下使用氘代水做氘源的醛甲酰選擇性地氘代反應（圖1D）。溫和的反應條件、高的氘代率、廣泛的底物適用范圍、良好的官能團兼容性使得該反應特別適合于對藥物分子進行后期氘代修飾。
圖1 氘代醛和合成方法
作者以2-萘甲醛（1a）做反應底物，TBADT做光催化劑，二氯甲烷和氘代水做反應溶劑對反應條件進行了篩選（表1）。首先作者對硫醇催化劑進行了篩選，當使用2,4,6-三異丙基苯硫酚（7a）時，反應4天能夠以94%的氘代率得到目標產物10a（entry 1）。當使用其他的硫醇催化劑時，反應的氘代率有所降低（entry 2–4）。隨后作者對反應溶劑進行了篩選，當使用N-甲吡咯烷酮、乙腈和氯仿與氘代水做反應的混合溶劑時，反應的氘代率均會降低（entry 5–7）。降低TBADT光催化劑的量到2 mol%，以77%的氘代率得到產物（entry 8）；降低硫醇催化劑7a的當量到20 mol%，以80%的氘代率得到產物（entry 9）。最后作者進一步做了控制實驗，該反應在沒有光催化劑、沒有硫醇催化劑或者沒有光照的條件下均不能發生（entry 10–12）。至此得到了最佳的反應條件：4 mol%的TBADT做HAT光催化劑，40 mol%的2,4,6-三異丙基苯硫醇（7a）做硫醇催化劑，二氯甲烷和氘代水做反應混合溶劑反應4天。
表1：反應條件的篩選a
在最優的反應條件下，作者對該反應的底物適用范圍進行考察（表2）。10a能夠以92%的分離收率得到，這說明氘代產物在柱層析時不會發生分解。6-甲氧基-2-萘甲醛能夠以92%的氘代率得到目標產物（10b）。而1-萘甲醛以90%的氘代率得到產物（10c），相對較低的氘代率可能是由于該底物的位阻較大，而TBADT光催化劑攫取醛基氫原子的過程受位阻效應的影響。為了進一步考察該反應的官能團兼容性，作者對苯環上帶有各種各樣取代基的苯甲醛類底物進行了考察（10d–10bb）。具體為，苯環上帶有中性基團如異丙基、叔丁基和苯基取代基能夠以很好的氘代率得到目標產物（10d–10f）。并且苯環上帶有鹵素取代基如氟、氯、溴、碘也能以較好的氘代率得到氘代產物（10g–10k）。三氟甲基和三氟甲氧基對于改進藥物的性質具有重要作用，作者發現三氟甲基和三氟甲氧基在反應體系中也能夠兼容（10l–10o）。吸電子基如酯基、氰基以及供電子基如甲氧基、醚和胺取代的苯甲醛也能以較高的氘代率得到氘代產物（10p–10v）。更為重要的是，一些敏感的官能團如硼酸、炔基、烯基同樣能夠兼容（10w–10z）。同時，多取代的苯甲醛也能適用于該反應（10bband 10bb）。考慮到雜芳環類化合物在藥物分子中廣泛存在，作者對含有雜芳環的醛類底物也進行了考察。作者發現含有吡啶、吲哚、喹啉、噻唑等雜芳環的醛同樣能夠適用于該反應得到較高氘代率的氘代產物（10cc–10gg）。
除了芳香醛，脂肪醛組成了醛類化合物的絕大部分。然而，通過自由基HIE的策略實現脂肪醛的氘代反應是很困難的。因為產生的酰基自由基很容易脫去一分子CO得到烷基自由基。對于脂肪醛化合物，該方法同樣適用，并以較高的收率和氘代率得到氘代產物（10hh–10mm）。
為了進一步驗證該方法的適用性，作者對復雜的醛分子和藥物進行后期氘代修飾。薄荷醇、孕奶烷醇、布洛芬和芬布芬衍生的醛能夠以較高的氘代率得到氘代產物（10nn–10qq）。抗痤瘡藥物阿達帕林也能以很高的氘代率得到后期氘代的產物（10rr）。這進一步說明了該方法的適用性。
表2: 底物適用范圍
為了進一步驗證該方法的實用性，作者對氘代產物進行轉化，得到一系列氘代有機化合物（圖2A）。作者從氘代產物10i出發，通過還原反應、還原氨化反應和Horner-Wadsworth-Emmons烯基化反應分別得到氘代醇（11）、氘代胺（12）和氘代烯烴（13）。其中得到的氘代烯烴13是通過其他方法無法得到的。從氘代產物10i出發，還可以通過Suzuki偶聯反應和Sonogashira偶聯反應引入芳基和炔基官能團。
圖2 后期轉化
隨后作者對該方法在提高合成效率方面的應用進行了考察（圖2B），作者從硅基保護的對羥基苯甲醛（1tt）出發一步就可以得到氘代產物1tt，而在之前報道的方法中需要從芐基保護的對羥基苯甲醛（1ss）出發五步才能得到氘代產物10tt。
在探索了反應的底物適用范圍和反應的應用性后，作者對反應的機理進行研究（圖3）。當加入2.5當量的自由基捕獲基TEMPO時，僅僅以10%的氘代率得到產物10a，同時以12%的收率得到相應的酰基自由基被TEMPO捕獲的產物（16）。當使用丙烯酸芐酯做自由基捕獲基時，相應被捕獲的酰基自由基（18）以16%的產率分離得到。當作者使用4-甲酰基吡啶做反應底物時，沒有分離得到氘代產物，而是以84%的收率得到酰基自由基與硫自由基偶聯的產物（19）。這些機理實驗證明了反應體系中有酰基自由基和硫自由基的產生。
圖3 機理實驗
隨后作者對自由基HIE反應合成氘代醛的策略提出了下面的機理過程（圖4）。首先光催化劑在光照下激發產生*[W10O32]4-（3）,3選擇性攫取2-萘甲醛（1a）醛基的氫原子得到酰基自由基（5）和[W10O32]5-H+（4）。于此同時體系中的硫醇催化劑（7）與氘代水發生氫氘交換得到氘代硫醇（8），酰基自由基（5）攫取氘代硫醇（8）的氘原子得到產物氘代醛（10a）和硫自由基（9），硫自由基9將4氧化完成光催化和硫醇催化的循環。
圖4 提出的反應機理
總結：汪清民教授課題組發展了一種光和有機小分子協同催化下使用氘代水做氘源的醛甲酰選擇性地氘代反應。該反應避免了芳環上氘代副反應的發生，經過后期轉化能夠得到多種氘代有機化合物。溫和的反應條件、高的氘代率、廣泛的底物適用范圍、良好的官能團兼容性使得該反應特別適合于對藥物分子進行后期氘代修飾，為氘代藥物的研發提供了一種高效實用的方法。
本篇工作通訊作者為南開大學的汪清民教授。南開大學博士研究生董建洋為該論文的第一作者，南開大學副研究員劉玉秀、講師宋紅健、碩士研究生王皛琛和王振對該工作的順利進行也做出了重要貢獻。上述研究工作得到了國家自然科學基金重點項目(21732002，21672117) 和南開大學化學學院博士生科研創新計劃項目的資助。謹獻禮陳茹玉院士誕辰100周年和南開大學百年校慶！
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