Thompson等人使用新一代測序(NGS)技術(shù)檢測微小殘留病(MRD)，發(fā)現(xiàn)有相當(dāng)一部分完全緩解的慢性淋巴細胞白血病(CLL)患者仍然含有白血病細胞。這種基于NGS的技術(shù)能夠從100萬個白細胞中檢測出1個CLL細胞，從而有可能識別出臨床復(fù)發(fā)風(fēng)險高的CLL患者，并盡早準(zhǔn)備治療拯救策略。

在CLL中，基于氟達拉濱、環(huán)磷酰胺和利妥昔單抗(FCR)的化學(xué)免疫治療可誘導(dǎo)令人滿意的長期緩解，包括無法檢測的微小殘留病(U-MRD)。然而，具有特殊高危特征(如未突變的IGHV狀態(tài))的CLL患者，盡管經(jīng)典的流式細胞術(shù)檢測MRD呈陰性，但在這種高強度化療后仍有復(fù)發(fā)。

Thompson及其同事的工作試圖為那些在血液或骨髓中MRD檢測呈陰性的患者提供更好的解釋，這些患者面臨著臨床復(fù)發(fā)的真正風(fēng)險。雖然后一種方法只能檢測10000個正常細胞中的1個陽性CLL細胞(U-MRD4)，但是基于NGS的技術(shù)將檢測靈敏度提高到100萬個細胞中的1個陽性細胞(U-MRD6)。因此，流式細胞術(shù)檢測不出疾病的患者通過這種高度敏感的基于NGS的方法呈現(xiàn)陽性。在62例經(jīng)FCR治療用流式細胞術(shù)(U-MRD4)檢測MRD為陰性的患者中，僅有1/4經(jīng)NGS (U-MRD6)證實為MRD陰性。這種技術(shù)上的顯著差異在伴有未突變IGHV的CLL患者中更為明顯，而IGHV被認為是復(fù)發(fā)的高危組。流式細胞術(shù)MRD陰性的患者中，僅有13%，NGS檢測不到疾病。這一觀察結(jié)果具有重大的臨床影響，因為，這些病人中的大多數(shù)遲早會復(fù)發(fā)。治療結(jié)束時，NGS檢測到的疾病患者的中位無進展生存期(PFS)明顯縮短。Thompson等人在這篇文章中對NGS進行MRD評估的數(shù)據(jù)是基于接受了化學(xué)免疫治療(FCR)的患者，而這種治療如今常常被新的靶向藥物如BTK抑制劑伊布替尼或BCL2抑制劑venetoclax所取代。正如最近在德國CLL研究小組的CLL14試驗中所顯示的那樣。雖然27.4%的患者在接受FCR治療后通過NGS檢測不到MRD，但在此敏感性水平下，使用venetoclax +obinutuzumab（奧比珠單抗）的一線治療能夠以更高的比例(即42%的患者)MRD陰性。在本試驗中，以前的CLL老年非適應(yīng)癥患者的標(biāo)準(zhǔn)治療（(即氯霉素加奧比珠單抗)）顯示，只有7%的患者存在U-MRD，與venetoclax加奧比珠單抗相比，PFS明顯縮短(危險比0.35)。因此，在這項試驗中，NGS的U-MRD在直接比較研究中被證明與生存優(yōu)勢相關(guān)(見表)。

問題是基于NGS的檢測是否已經(jīng)準(zhǔn)備好用于日常實踐，并可能在不久的將來指導(dǎo)治療決策。目前，分子學(xué)上的復(fù)發(fā)不需要立即干預(yù)，尤其是在有時間限制的一線化療后。對于此類患者，有許多治療方案可供選擇，如伊布替尼或venetoclax +利妥昔單抗，沒有多少實驗室能夠在如此高的靈敏度水平上滿足提供可靠的MRD數(shù)據(jù)所需的復(fù)雜標(biāo)準(zhǔn)，這使得樣品必須送到有經(jīng)驗的參考中心。盡管有這些障礙，MRD引導(dǎo)的停止和重新開始治療可能是主要的熱點，對我們的患者進行越來越多的持續(xù)或延長的新藥物治療。一個有時間限制的非化療口服藥物聯(lián)合治療將是我們大多數(shù)CLL患者的未來目標(biāo)。盡管基于流式細胞術(shù)（U-MRD4），伊布替尼和venetoclax的組合可在多達69％的患者中誘導(dǎo)U-MRD，但基于NGS的測定法甚至可能在將來更好地指導(dǎo)我們確定患有以下疾病的患者的亞群 長期的聯(lián)合治療或延長的維持期將使患者受益。其他研究小組也介紹了一線和復(fù)發(fā)環(huán)境中類似的MRD定制治療概念。我們的MRD檢測工具越好、越靈敏，我們的治療策略就越好、越精確，適用于每一位CLL患者。基于NGS的MRD評估目前也用于其他白血病(如慢性髓系白血病)的分子監(jiān)測。因此，Thompson等人在本期《血液》雜志上發(fā)表的數(shù)據(jù)是向前邁出的重要一步，它可能會指導(dǎo)我們在不久的將來盡可能少地治療不同類型的白血病患者。

(譯：張銀利 校：王凱樂)