12月12日，發表在《Acta Neuropathologica Communications》上的一篇新研究中，美國斯坦福大學醫學院的研究人員表明，參與酒精代謝的一種關鍵酶的常見突變會增加阿爾茨海默癥患者和小鼠細胞的損傷。

乙醛脫氫酶2（ALDH2）的這種突變與飲酒后面部發紅有關。它會導致酶的活性大大降低，導致乙醛的積聚，乙醛是酒精代謝的有毒產物。人體對毒素的反應會導致皮膚潮紅和發炎。這種突變在東亞人群中普遍存在。攜帶這種突變的人對酒精的臉紅反應有時被稱為“亞洲紅”。

研究通訊作者、斯坦福大學化學和系統生物學教授Daria Mochly-Rosen博士說：“這種突變發生在約5.6億人身上，約占世界人口的8%。了解酒精和與阿爾茨海默癥相關基因之間的關系將帶來廣泛的影響，因為很多人可能會在不知不覺中通過經常飲酒損害未來的健康。”

Daria Mochly-Rosen

Mochly-Rosen說：“我們的數據表明，酒精和阿爾茨海默癥易感基因可能使人類面臨更高的阿爾茨海默癥發生和進展的風險。這一結果基于患者細胞研究與動物研究，因此在未來應該對人類進行流行病學研究。”

從細胞開始

此前在東亞人群中的流行病學研究已經表明，導致臉紅的ALDH2突變與阿爾茨海默癥之間存在關聯。然而，也有其他研究沒有發現兩者之間的聯系。

為了進一步探討ALDH2的作用，Mochly-Rosen及其團隊檢查了來自20名阿爾茨海默癥患者細胞制成的細胞培養物。其中一種培養物具有ALDH2突變，也稱為ALDH2*2。雖然此樣本中ALDH2*2蛋白的數量與正常細胞中的ALDH2蛋白水平相匹配，但是突變蛋白只有一小部分的能力來分解乙醛。

圖片來源：《Acta Neuropathologica Communications》

與正常細胞相比，ALDH2*2細胞存在更多的自由基和4-羥基壬烯醛(4-HNE)，4-HNE是被ALDH2處理的另一種有毒化學物質。

圖片來源：《Acta Neuropathologica Communications》

Mochly-Rosen說：“當我們發燒、患慢性疾病，或受到壓力時，就會形成自由基。自由基是在多種病理刺激下形成的。這些自由基形成有毒的醛，ALDH2的作用就是清除這些有毒的化學物質。一旦這些醛積累，它們首先破壞的就是線粒體，而線粒體中存在能夠清除醛的酶。” 這種惡性循環最終導致線粒體活性降低，而損傷的線粒體會增加自由基的形成，在阿爾茨海默癥的情況下，導致神經元死亡。

Mochly-Rosen說，添加Alda-1后，自由基恢復到正常水平。Alda-1是一種小分子，它通過與催化位點結合并使酶恢復功能結構來“固定” ALDH2*2。Mochly-Rosen及其同事在2008年發現Alda-1是ALDH2*2的激活劑。她說：“Alda-1還能激活非突變的ALDH2，因此可能使更多人受益。”

目前正在進行臨床試驗，以測試Alda-1分子作為一種治療各種健康狀況的有效性。Mochly-Rosen為這些臨床試驗提供咨詢，但并不持有進行這些臨床試驗制藥公司的股票。該公司也沒有為目前的任何研究提供資金。

在這項新研究中發現，向來自阿爾茨海默癥患者的ALDH2或ALDH2*2細胞中加入酒精會導致自由基增加，結果顯示，在ALDH2*2細胞中影響更大。Alda-1可以逆轉這些影響，盡管不能完全消除。這些結果表明，酒精會損害通常受到ALDH2保護的細胞，而且這種損害在遺傳性阿爾茨海默癥患者的細胞中更為嚴重。

再看小鼠研究

為了進一步了解酒精與ALDH2之間的聯系，該團隊研究了攜帶ALDH2*2的小鼠。研究人員每天為小鼠注射酒精，持續11周，以模擬慢性飲酒。

圖片來源：《Acta Neuropathologica Communications》

研究第一作者、博士后研究員Amit Joshi說：“小鼠每天的酒精攝入量是每千克體重一克酒精，對它們來說相當于四到五杯酒。但是由于小鼠的酒精代謝速度比人類快得多，所以也就相當于每天喝兩杯。”

研究人員發現攜帶ALDH2*2基因的小鼠在攝入酒精后比正常小鼠產生更多的自由基，這與他們通過細胞培養發現的結果一致。與正常小鼠相比，突變小鼠體內還積累了更多的β-淀粉樣蛋白片段和活化的tau蛋白。這兩種變化都是阿爾茨海默癥的分子標志。Alda-1的介入減少了這兩種毒性蛋白的積累。

與正常小鼠相比，ALDH2*2小鼠在注射酒精后神經炎癥癥狀也有所增加。神經炎癥（或者叫做神經系統炎癥）通常是由損傷、感染甚至衰老過程引起的。但最近的研究發現，慢性神經炎癥會使神經退行性疾病（如阿爾茨海默癥）的進程惡化。使用Alda-1治療可減少這些神經炎性蛋白在小鼠體內的積累。

研究人員還從正常和ALDH2*2小鼠的大腦中提取細胞培養物，發現酒精不僅會導致神經元中自由基和細胞死亡蛋白水平的增加，而且還會導致星形膠質細胞中的自由基和細胞死亡蛋白水平增加。星形膠質細胞是在中樞神經系統中發現的細胞，為神經元的功能和維持提供支持，但也可能導致神經炎癥。研究發現，用Alda-1治療可減少細胞培養物中酒精誘導的變化。

展望未來

這項新研究指出了酒精和ALDH2在阿爾茨海默癥中以前未被發現的作用。由于這項工作是在細胞培養物和小鼠中進行的，因此需要在大規模的人類流行病學研究中進一步驗證，以確定攜帶ALDH2*2突變的飲酒者是否會以高于平均水平的速度患上阿爾茨海默癥。這一類研究可以幫助確定減少酒精攝入以及用Alda-1等化合物進行治療是否可以降低全世界老齡化人口阿爾茨海默癥的發展。

也有其他研究表明，ALDH2*2會增加患食道癌的風險。由于ALDH2對人體健康至關重要，因此Mochly-Rosen實驗室的資深科學家，也是這項研究的共同通訊作者Che-Hong Chen組建了斯坦福-臺灣ALDH2缺乏癥研究聯盟（簡稱STAR）。該團隊的目的是促進東亞地區對ALDH2突變的研究和公眾意識。在東亞，將近一半人口攜帶這種基因突變。

Mochly-Rosen說，類似Alda-1的化合物可能有助于降低人類患阿爾茨海默癥的風險。

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