研究方法

納入標準：

受試者無癡呆及癡呆相關病史；MMSE得分≥26；

在1個或多個點有可接受的淀粉樣正電子發射斷層掃描和磁共振成像；

已知APOEε4狀態和完整的血管危險因素信息。

排除標準：

在白質高信號WMHV和腦容量分析中，排除大腦皮層梗死不適當分割（n=5）或白質病變不考慮血管起源（如脫髓鞘；n=3）的個體。

假設：

（1）中年早期血管危險因素的暴露與晚年腦結構和病理改變的聯系最緊密；

（2）APOEε4等位基因狀態可改變血管風險因素對腦結構和病理的影響。

參與者在36歲（成年早期）、53歲（中年）和69歲（晚年早期）分別進行血管危險因素評估。評分基于弗雷明翰心臟研究-心血管風險評分標準（FHS-CVS）。分析模型根據年齡、性別、APOE基因型、社會經濟地位和顱內總容積等進行調整。參與者于2015年5月至2018年1月接受多模式磁共振成像和β-淀粉樣蛋白正電子發射斷層掃描評估。

研究結果

共463名受試者（236名男性 [51.0%]；影像學平均年齡，70.7[0.7]歲）被納入。經過影像處理和質量控制，455人（90.6%）可進行淀粉樣蛋白分析，443人（88.2%）可進行腦容量分析，451人（89.8%）可進行WMHV分析。所有這些參與者都有必要的協變量數據。83名參與者的β-淀粉樣蛋白陽性[18.2%]）。

在各個年齡段，較高的血管風險評分都與69-70歲時全腦容量較小、白質高信號（WMHV）更強有關。血管和晚年腦健康的這種關聯在36歲時的評估中表現最明顯。

在任何時間點（36歲、53歲或69歲），血管風險評分與69歲至71歲的β-淀粉樣變之間沒有關聯。36歲血管風險評分較高與海馬平均體積較小相關。

36歲時，血管風險評分每增加1%，70歲時WMHV增加9%，全腦容積減少3.6 mL。

53歲時，血管風險評分每增加1%，WMHV增加2%，全腦容積減少0.8 mL。

69歲時，血管風險評分每增加1%，WMHV增加1%，全腦容積減少0.6ml。

53歲或69歲時血管危險因素的增加與WMHV或腦容量無關。69歲時存在2個及更多血管危險因素與β-淀粉樣蛋白陽性的可能性降低相關（OR 0.40[95%CI 0.18-0.91]；P=.03）。

研究限制

樣本量：Insight 46中的參與者都是英國白人且較健康，這限制了對其他人群的概括性。

完整性：本研究并未獲得所有個體的完整數據，并選擇執行完整的案例分析，不能排除引入額外偏倚的可能。

測量方法：對β-淀粉樣蛋白負荷采用二元測量方法，不能排除血管風險對β-淀粉樣蛋白沉積微小影響的可能性。

參與者：在數據收集結束時參與者都無癡呆，因此并未檢查與認知和癡呆的關系，但這可能會影響未來的認知功能。

Tomorrow will be better.

研究結論

在69-71歲時，較高的血管風險與較小的腦體積和較大的白質高信號體積相關。沒有證據表明較高的血管風險會影響淀粉樣沉積。中年心血管疾病風險會在多年后對大腦健康產生負面影響，但可能不是通過β淀粉樣蛋白沉積而起作用。

在36歲這個年齡段的低風險水平下，風險增加1%可能在30年后產生重大影響。且36歲時血管風險對腦健康的影響在女性中更為顯著。這也許在一定程度上解釋了女性晚年癡呆風險更高。僅在36歲時才觀察到腦健康與海馬體積的關聯，并且在調整后，這種關聯顯著減弱，這表明這種關聯是由整體大腦變化而不是區域特異性變化驅動的。

APOEε4等位基因通過與β-淀粉樣蛋白沉積而影響晚年癡呆風險，而血管風險通過非淀粉樣蛋白途徑影響晚年大腦健康，但常與腦血管危險因素并存，因此應考慮整體心腦血管風險。晚年觀察到更多的血管危險因素與β-淀粉樣蛋白陽性的可能性降低有關，可能反映選擇偏倚。

因此，應從成年早期進行適當干預減少血管風險，以最大限度地提高晚期生命的腦健康。想要更有效地防治癡呆，還應當關注淀粉樣蛋白假說之外的病理機制，繼續了解血管、炎癥等各種生物學途徑對癡呆的影響非常重要。

參考文獻：Lane, C.A., et al., Associations Between Vascular Risk Across Adulthood and Brain Pathology in Late Life: Evidence From a British Birth Cohort. JAMA Neurol, 2019: p. 1-9.