近日，發表在《Cell》上的一篇研究中，來自美國哈佛醫學院的研究發現，小鼠腸道內的神經不僅能感知沙門氏菌的存在，還可以通過部署兩道防線來主動防御這種有害細菌造成的感染。沙門氏菌是一種常見的食源性致病菌，可使人發生食物中毒。據統計，在世界各國的種類細菌性食物中毒中，沙門氏菌引起的食物中毒常列榜首。我國內陸地區也以沙門氏菌為首位。

這項研究以全新的視角詮釋了神經系統的經典觀點，即“神經系統只是一只“看門狗”，可以發現危險并提醒身體注意其存在”。研究結果表明，通過直接干擾沙門氏菌感染腸道的能力，神經系統既可以檢測到危險，也可以防御危險。

該研究通訊作者、哈佛醫學院Blavatnik研究所首席研究員、神經免疫學家Isaac Chiu說：“我們的研究結果表明，神經系統不僅僅是一個簡單的傳感器和警報系統，腸道中的神經細胞功能遠不止這些。它們調節腸道免疫力、維持腸道穩態，并提供針對感染的主動保護。”

具體說來，在這項研究中，當沙門氏菌出現時，小腸內和細胞下方的痛覺神經元會被激活。然后，這些神經就會采取兩種防御策略來防止細菌感染腸道并擴散到身體的其他部位。首先，它們調節使微生物和各種物質進出小腸的“分子門”。其次，它們增加了稱為SFB（分段絲狀細菌）保護性腸道微生物的數量，這些微生物是小腸微生物組的一部分。

圖片來源：Cell

細菌影響神經

在正常情況下，伊爾氏淋巴集結（Peyer's patches，僅在小腸壁上發現的淋巴和免疫組織簇）掃視環境、取樣物質并確定哪些物質可以進入腸道。為了實現這一功能，伊爾氏淋巴集結上布滿了微折疊細胞（簡稱M細胞），M細胞是打開和關閉以調節物質和微生物向腸道流入的細胞通道。它是沙門氏菌和其他危險細菌入侵小腸的主要入口。為此，沙門氏菌會分泌刺激腸道細胞變成M細胞的腸道轉錄因子中。接下來，沙門氏菌會附著在M細胞（細胞門）表面的糖上，并用其觸須將門撐開，然后細菌蠕動進入腸道。

為了了解腸道痛覺神經元在感染保護中的作用，研究人員比較了三組小鼠對沙門氏菌的反應。一組小鼠的腸道神經元完好無損；另一組小鼠的這些神經元基因失活或缺失；第三組小鼠的這些神經元則通過化學方法關閉。

實驗表明，在沙門氏菌存在的情況下，腸道神經元通過釋放一種名為CGRP的神經化學物質進行反擊，這種化學物質減緩了M細胞的分化，從而減少了沙門氏菌可以使用的入口點。此外，實驗還表明，腸道神經元啟動了另一種形式的防御。通過釋放CGRP，它們增加了SFB微生物的數量，SFB除了具有其他有益功能外，還可以防止沙門氏菌入侵。雖然其確切機制尚未查清，但Chiu表示，一種可能的機制是SFB利用其微小的鉤子附著在腸壁上，形成一種防護涂層來抵御致病細菌。

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在具有完整腸道神經元的小鼠中，這兩種防御機制均能可靠地發揮作用。然而，對于缺乏這些腸道神經元的動物來說，情況并非如此。事實上，來自神經元失活小鼠的腸道活檢顯示，它們的伊爾氏淋巴集結被沙門氏菌以更高的速度滲透，比神經元完整動物的滲透速度更快。神經細胞缺陷的小鼠腸道中保護性SFB微生物也較少。毫不意外，與具有完整神經纖維的小鼠相比，實驗組小鼠罹患沙門氏菌感染疾病的速度更快，而且患病范圍更廣。

Chiu說：“越來越明確的是，神經系統以各種方式直接與感染性微生物相互作用，從而影響免疫。細菌確實會影響我們的神經系統。”

這一發現與Chiu團隊過去的研究一致。那項研究表明，感染、神經系統和免疫系統之間存在強大的三方相互作用。但是與新發現相反的是，過去那項研究表明，有時感染性微生物可以利用神經系統來發揮其優勢。例如，Chiu先前的研究發現，在發生嚴重的金黃色葡萄球菌（staph）肺部感染時，肺部神經為了應對感染會改變免疫反應。在另一項研究中Chiu的團隊發現，這種導致 “侵蝕肉體” 疾病的細菌會劫持神經系統，從而削弱免疫防御，并進而削弱人體防御能力。

“多才多藝”的神經系統

這些新發現增加了越來越多的知識，表明神經系統的功能遠不止向大腦發送和接收信號。

該研究的第一作者、Chiu實驗室的免疫學研究員Nicole Lai說：“我們的發現闡明了神經系統和免疫系統之間的重要相互作用。很明顯，這是一條雙向的高速公路，兩個系統都在發送信息，并相互影響，以調節感染期間的保護性反應。”

事實上，腸道包含了如此多的神經，以至于它常常被稱為第二個大腦。神經系統作為一種預警系統，用來警告身體潛在的威脅，其反應速度非常快。因此，該團隊表示，進化利用了這一特征來增強了保護作用。

Chiu說：“仔細想想，神經系統參與免疫是一種進化上的智慧體現，它通過重新利用現有的功能來保護腸道不受感染。”

研究人員表示，這項發現也有助于解釋先前的觀察結果，即使用阿片類藥物(使痛覺神經沉默)和其他神經調節藥物會使人更容易被感染。

Chiu說：“如果你要通過抑制神經信號來降低疼痛，可能會在無意中削弱了它們的保護能力。我們的觀察結果支持這一觀點。”

研究團隊說，腸道神經元和“守門人”M細胞之間的相互作用是未來的研究領域，因為其他造成嚴重人類疾病的生物也會利用M細胞（小腸的分子門），包括大腸桿菌、志賀氏桿菌、鼠疫，以及朊病毒等。

該研究結果還指出了涉及調節神經信號傳導（或增強腸道免疫力，或抑制腸道炎癥）的潛在治療途徑。

Chiu說：“我們的想法是這樣的，如果能以某種方式刺激這些保護性腸道神經元，或使用藥物模擬它們的活性，那么我們就可以激活免疫反應并增強人體抵御感染的能力。”

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