53年前的今天,1966年12月23日,中國科學工作者在世界上第一次用人工方法合成了一種具有生物活性的蛋白質結晶牛胰島素。這是我國科學工作者經過6年零9個月的艱苦工作后獲得的重大科研成果。
人類直到二十世紀之前,依舊對糖尿病完全束手無策。一旦患上糖尿病就等于被判死刑,患者只能坐以待斃,別無他法。但是就像恒古以來人類文明一次次的面對困擾而又總會迎來轉機一樣,這個“甜蜜”的疾病也許正在等待著可以“點化”它的人出現。
胰島素的發現
1889年,受到俄國科學家巴普洛夫的啟發,兩個德國科學家梅林和明科斯基開始探索胰腺到底在消化過程中起到了什么作用。他們偶然發現胰臟被切除的狗,尿液是含糖分的,也就是說這狗“患”上了糖尿病。胰臟與糖尿病的關聯關系得以確認。
而早在1869年,年僅22歲的德國醫學院學生,蘭格爾漢斯(Paul Langerhans)在畢業論文里描述了在顯微鏡下可以觀察到的胰臟周圍組織不同的島狀細胞團(就是我們今天所說的“胰島”),并且推測說,這些島狀細胞團可能是分泌激素的。
由這兩個發現,又經過幾代科學家堅持不懈的努力,牛、羊等動物胰島分泌的激素,即“胰島素”能治療糖尿病,逐漸得到學界確認。
到了上世紀二十年代,美國的禮來藥廠(Eli Lilly and Co.)已經可以從屠宰場取得的動物胰臟中,分離出足夠批量生產的胰島素。到了1955年,英國的圣格確定了胰島素的結構,并完成了胰島素的純化工作,他也因此獲得1958年的諾貝爾化學獎。
人工合成胰島素
隨著糖尿病人的增加,光靠從動物胰臟中提取胰島素已遠遠跟不上需要。于是人工合成胰島素便提上議事日程。需要注意的是,廣義上的“首次人工合成胰島素”,并不屬于中國人。
英文維基百科關于“首次合成”只提及兩個名字,一個是美國匹茲堡大學的Panayotis Katsoyannis,一個是德國(西德)亞琛工業大學的Helmut Zahn,合成時間是在60年代初,并沒有中國科學家的名字。
其他專著說得更細,如《Understanding Insulin Action:Principles and Molecular Mechanisms》一書中說,胰島素是在1963年被首次化學合成的,做到這點的人是Katsoyannis。《Insulin&Related Proteins—Structure to Function and Pharmacology》一書進一步指出,在1963年底,或是1964年初,Zahn和Katsoyannis都掌握了正確的合成策略。
這些時間點均 比中國公布的時間要早。
但是,美國人和德國人都沒有拿到胰島素結晶,做出的產物活力很低。相比之下,中國方面的最終完成度卻要高得多。
從1958年開始,中國科學院上海生物化學研究所、中國科學院上海有機化學研究所和北京大學化學系三個單位聯合,以王應睞為首,由龔岳亭、鄒承魯、杜雨蒼、季愛雪、邢其毅、汪猷、徐杰誠等人共同組成一個協作組,在前人對胰島素結構和肽鏈合成方法研究的基礎上,開始探索用化學方法合成胰島素。
經過周密研究,他們確立了合成牛胰島素的程序。合成工作是分三步完成的:
我國在世界上首次人工合成牛胰島素
第一步,先把天然胰島素拆成兩條鏈,再把它們重新合成為胰島素,并于1959年突破了這一難題,重新合成的胰島素是同原來活力相同、形狀一樣的結晶。
第二步,在合成了胰島素的兩條鏈后,用人工合成的B鏈同天然的A鏈相連接。這種牛胰島素的半合成在1964年獲得成功。
第三步,把經過考驗的半合成的A鏈與B鏈相結合。
在1965年9月17日完成了結晶牛胰島素的全合成。經過嚴格鑒定,它的結構、生物活力、物理化學性質、結晶形狀都和天然的牛胰島素完全一樣。
完美成果的取得都是“舉國科研”體制下的優勢。頂級科學期刊《Science》也在第一時間注意到紅色中國的胰島素全合成,在1966年的報道中著重指出,西方兩位學者在重組二硫鍵被還原拆分的胰島素(無論是天然的還是合成的)兩條肽鏈并恢復其生物活性方面遇到了困難,是中國人率先改進方法解決了這個問題。
既然中國人工合成的胰島素這么完美,為什么沒有獲得諾獎呢?
歷史檔案記載,1973年底,楊振寧致函中科院郭沫若院長,稱自己準備提名生化所、有機所和北京大學代表各一人合得1974年諾貝爾化學獎,然而中科院和外交部拒絕了這一好意。理由有二:一是胰島素合成是科研人員在黨的領導下集體努力的結果,難以提出代表人選;二是該獎金系由資本主義國家頒發,還是不拿為好。
1978年,楊振寧再次向鄧小平表示,自己愿意為胰島素合成提名諾貝爾獎。同年,美籍華裔邏輯學家王浩也作出相同提議;而瑞典皇家科學院諾貝爾化學獎委員會寫信給生化所所長王應睞,也要他推薦諾獎候選人名單。
當時改革開放剛剛起步,中國人已經開始重視諾貝爾獎。中科院當年年底專門召開了一次“胰島素人工全合成總結評選會議”,在無記名投票選出鈕經義、鄒承魯、季愛雪、汪猷四名代表后,考慮到每個單項獎的獲獎人數不多于3人,又考慮到“聯邦德國、美國在胰島素人工合成方面也取得較好成績,有可能此獎將由兩國或三國科學家共同獲得”,最終決定由鈕經義代表全體研究人員申請諾貝爾獎。
然而,胰島素合成工作最終還是沒能獲獎,但跟傳說中的候選人數太多沒什么關系。
結晶牛胰島素為何未獲諾貝爾獎,當時參與這一課題的北京大學化學系研究組組長張滂教授,在接受記者采訪時,就這個問題專門作了說明:中國沒有因人工合成胰島素獲得諾貝爾獎,不過也沒有其他國家因為合成胰島素而獲獎。因為諾貝爾獎有一個要求,那就是必須完全創新的成果。1958年,英國化學家桑格獲獎的原因是他的發現完全是新的,前無古人。但為什么胰島素這么一個復雜的東西合成了沒有獲諾貝爾獎,因為你用的方法都是已知的、沒有創新的方法,所以就無緣諾貝爾獎了。中國想得也得不到。需要完全創新的成果才行。因為每個國家的研究方法都是應用多肽合成的方法,沒有創新。獲得諾貝爾獎的必須是完全創新的成果。


