導讀
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馬蹄花屬植物蘊含著豐富且結構新穎的chippiine-dippinine- 型吲哚生物堿（Figure 1，1- 6），其結構特征包含一個張力[6.5.7.6.6]- 五環母核稠合在含半胱氨酸的氮雜[3.3.1]-橋環上，代表著吲哚生物堿的獨特骨架。合成挑戰在于獨特的環狀骨架、多個手性中心（包括C16位橋頭季碳中心）以及C 3位不穩定的半胱氨酸的存在。在生物學上，該類天然產物對長春新堿敏感或耐藥的KB 細胞表現出顯著的細胞毒性。
chippiine-dippinine- 型生物堿的結構自從被報道以來備受關注，但至今尚未 有全合成報道，僅 有一例通過天然來源的 (+)-catharanthine （Figure 1，7）完成ent -dippinine B 的半合成。在家族成員中，tronocarpine（1）是亞家族的骨架變體，與其他成員如2- 6中的N 4-C 21連接不同，其七元內酰胺與C 16位橋頭季碳相連接。另外，由于天然來源貧乏，其絕對構型尚未確定，需要通過化學合成來解決。近日，中國科學院長春應用化學研究所韓福社課題組完成了(+)-tronocarpine （1）的首次不對稱全合成并確定了其絕對構型，該成果發表于近期Angew. Chem. Int. Ed.。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed. ）
汲取前人的合成經驗后，作者嘗試在早期構建張力多環骨架，將不穩定和/ 或反應性官能團如半胱氨酸和乙酰基在后期引入，這樣可以減少因高度環張力和不穩定側鏈官能團的存在而引起 的副反應。因此，作者設計了以下逆合成策略（ Figure 2A ）：在后期階段，通過中間體A的吲哚內酰胺和炔基的 轉化引入 1中的半胱氨酸和乙酰基。A的炔基可以由烯酮B通過Sonogashira 偶聯引入，而B可以由酮C通過Saegusa 型氧化獲得。C的七元內酰胺可以通過氮雜[3.3.1]- 橋環D的氰基和氨基的還原/ 酰胺化串聯反應構建，而D可以由腈E與丙烯醛通過不對稱Michael/aldol 串聯反應合成。最后，E可以由市售的色胺制備。(記得關注標題下方公眾號:化學加)
在設計的合成策略中，通過不對稱Michael/aldol 串聯反應構建手性氮雜[3.3.1]-橋環D至關重要，也可以促進其他相關天然產物的不對稱合成。盡管已經報道了環狀1,3- 二羰基底物具有高反應性以及良好的Michael加成和aldol反應位點選擇性，但尚未涉及吲哚基底物。構建吲哚底物E的主要挑戰包括：（i ）在C14位存在類似弱酸性質子的情況下，通過堿介導的反應區域選擇性生成碳負離子；（ii ）在具有空間位阻的叔C16與仲C 14位的區域選擇性Michael 加成；（iii）在堿性條件下，N4位的氨基和N 1位對堿敏感的吲哚基內酰胺的影響；（iv ）由于底物的近乎平面構型，對映面的有效區分。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed. ）
為了實現不對稱反應，作者提出了離子對/ 氫鍵雙重催化模型（Figure 2B，TS1或TS2），該模型經用于設計不對稱反應。具有適當的離子對和氫鍵官能團作為骨架元素的手性催化劑可以通過作用位點的適當配位而與底物形成更具剛性的過渡態構象，從而誘導比含單個作用位點的催化劑更好的區域和對映選擇性。因此，作者用12a作為模型底物考察了一些酒石酸衍生的手性胍催化劑（Figure 3 ），但由于胍的弱堿性，在各種條件下底物均未進行預期反應。
由于其易于制備、可以調節水相的堿性，作者選擇衍生自金雞納堿的手性相轉移催化劑（PTC ）。通過條件篩選，作者確定了初步條件并用C-1作為催化劑時，可以70% 的總收率得到一對可分離的產物13aα 和13aβ（Figure 3 ，dr 1:1，35% ee）。此外，兩種非對映異構體被氧化成酮14a后，表現出相似的對映選擇性。因此，從兩種非對映異構體中推導出后續篩選中給出的ee 值。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed. ）
接下來，作者通過改變Ar （C-1→ C-13）、 抗衡陰離子 X -（C-14→ C-17）、烯烴部分（C-18）、C 10和C 11位的手性和官能團（C-19→ C-23）以及喹啉環上取代基（C-24和C-25）等模式對手性PTC 進行了全面考察（Figure 3）。結果表明，苯環中含強吸電子基團p -NO 2的C-6是最佳候選物，可以42% 的收率和82%的ee值得到13a（13a/ 13a≈1:1 ）。與假設一致，觀察到 抗衡陰離子（ C-6和C-14→ C-16vs C-17）和氫鍵供體（即C-6vs C-19→ C-23和C-24vs C-25）的性質對不對稱反應的顯著影響表明，適當的雙功能離子對/ 氫鍵相互作用對反應至關重要。基于上述結果，作者試圖通過改變連接在底物C3位N 上的保護基來調節氫鍵性質，從而提高反應效率。最終，作者建立的條件（Figure 4）可以良好的收率和ee值實現不對稱Michael/aldol串聯反應，即利用Phth保護基可以兩步56%的收率得到14b（94% ee ）。此外，該反應可以放大至克級規模，不會影響收率和ee值。 (記得關注標題下方公眾號:化學加)
在確定最佳反應條件后，作者考察了該方法的底物范圍（Figure 4 ）。在吲哚環周邊的不同位置，既可以耐受給電子取代基又可以耐受吸電子取代基。此外，該反應還耐受Phth保護基上的各種取代基，但收率略有降低，并且觀察到間位取代。最后，丙烯醛底物的變化表明，α - 取代的丙烯醛也可以參與反應得到α - 面R4產物作為單一非對映異構體，其通過14m的單晶X -射線衍射確證。對于β - 取代的丙烯醛，收率和ee值均降低。從化合物18的單晶X -射線衍射結構（Scheme 1 ）推導出產物的絕對構型14a- 14n（14 S ，16 R ）和14o（14 S ，16 S ）。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed. ）
在完成氮雜[3.3.1]- 橋環的構建后，作者將注意力轉向(+)-tronocarpine（1）的不對稱全合成（Scheme 1 ）。12b經不對稱Michael/aldol 反應以67%的收率得到13b（93% ee ），通過結晶可將其ee值提高至98%以上。脫除Phth裸露出的氨基經甲氧基羰基保護，再氧化得到14a（50% ，三步；98.5% ee），其氰基經Raney-Ni還原后，自發分子內半酰胺化得到七元半縮醛 胺15。最后，將15進行Dess-Martin 氧化得到內酰胺16（53% ，以14a計）。
構建出[6.5.7.6.6]- 五環母核后，作者將注意力轉移到側鏈的官能團轉化上。受近期Pd(II)-催化的羰基化合物的直接α , β - 脫氫反應的啟發，作者在高溫條件下將16直接氧化脫氫得到烯酮17。隨后，將17碘代得到99.2 ％ee的α - 碘代烯酮18（99.2% ee ），通過單晶X-射線衍射分析確證其絕對構型為（14 S ，16 S ）。18與乙炔基三甲基硅烷19經Sonogashira 交叉偶聯得到炔烴20。然而，將CO 2Me 除去連接 至N 4極具挑戰性。由于底物存在過度的環張力以及各種活性官能團如酮、炔基和內酰胺基，在文獻報道的條件下觀察到原料顯著分解。因此，作者嘗試對21進行Lewis 酸催化的親核脫保護，發現CeCl3/ i -PrOH 可以有效脫除保護基并以91%的收率得到內酰胺22，其結構已通過單晶X -射線衍射確證。盡管其他Lewis 酸如Sc(OTf)3也有效，但利用CeCl 3可以實現“ 一鍋”法脫保護和后續Luche還原并以75%的收率得到23。
由于在各種常規和改良的Wolff-Kishner-Huang 還原條件下底物易分解，將22的羰基直接還原為亞甲基存在困難。然而，可以通過形成黃原酸酯再進行Barton-McCombie 自由基脫氧實現23的脫氧并以兩步60% 的收率得到24。隨后，選擇性還原24中吲哚基β - 內酰胺得到半胱氨酸25，其C3 位羥基的立體化學通過NOE確定；利用TBAF脫除25的硅醚保護基得到炔烴26。最后，通過汞催化的炔烴水合反應和酸催化下β -OH 轉化為熱力學更穩定的α -OH 得到tronocarpine（1），其結構通過NMR 、HRMS和單晶X-射線衍射分析確證：NMR 和[α ] D20數據{ （合成：+280（c 0.1 ，CH2Cl 2）；文獻值：+231 （c 0.08 ，CH2Cl 2）} 與文獻報道的數據一致。因此，可以將tronocarpine（1）的絕對構型定為（3 S 、14 R 、16 S ）。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed. ）
小結：韓福社課題組完成了tronocarpine的首次不對稱全合成（1）及其絕對構型的確定。在合成中，作者通過開發不對稱Michael/aldol串聯反應和分子內還原/半酰胺化串聯反應的策略在早期階段高效構建出稠合的[6.5.7.6.6]-五環母核；后期進行改良的鈀催化的還原脫氫、CeCl3催化的甲氧羰基脫保護和汞催化/酸促進的炔烴水合以及伴隨的半胱氨酸立體化學反轉。此外，作者建立的合成策略以及新合成方法為chippiine-dippinine亞家族成員及其類似物的合成提供了借鑒。
撰稿人：爽爽的朝陽
