摘要：科學家發現，ATAD5不僅具有防止這種壓力情況的已知功能，還積極應對復制壓力。盡管通過維持基因組穩定性和抑制腫瘤發生而將ATAD5稱為腫瘤抑制劑，但是尚不清楚復制調節蛋白是否也參與復制應激反應。

DNA存儲生命現象所需的所有信息，而細胞通過DNA復制和細胞分裂將自身的遺傳信息傳遞給兩個子細胞。復制壓力可能是由DNA復制過程中的細胞外和細胞內來源引起的，從而導致復制緩慢或停止。如果細胞不能適當應對這種風險，則會發生染色體斷裂和重排，從而導致基因組不穩定。這有助于解釋為什么復制壓力是導致癌癥發展的主要因素之一。

盡管許多DNA修復蛋白在壓力條件下起著保護和重啟停滯的復制過程的作用，但目前尚不清楚在DNA復制中起真正作用的復制性蛋白如何與這些蛋白相互作用并進行通信以確保忠實的DNA復制。在蔚山國立科學技術研究院（UNIST）基礎科學研究所（IBS）的基因組完整性研究中心主任Kyungjae Myung和Lee Kyoo-young Lee博士的帶領下，韓國透露了ATAD5除了具有防止這種壓力情況的已知功能外，它還應對復制壓力。盡管通過保持基因組穩定性和抑制腫瘤發生而將ATAD5稱為腫瘤抑制物，尚不清楚復制調節蛋白是否也參與復制應激反應。Myung主任解釋說：“我們已經確定了復制應激控制的基本機制，這是導致癌癥的主要原因。希望我們的工作將有助于癌癥治療的發展。”

董事Kyungjae Myung研究小組最近發現，ATAD5通過從DNA上去除環狀PCNA來確保其完整循環，從而調節PCNA（PCNA的主要功能之一）的功能。消耗ATAD5的細胞表現出復制壓力的特征，例如復制速度慢。盡管ATAD5的PCNA調節活性可能是這種細胞對其耗竭的反應的原因，但研究人員推測ATAD5可能在抵抗復制壓力方面具有其他作用。ATAD5蛋白本身在DNA復制過程中起著重要作用，因此實驗上減少細胞中ATAD5的量會導致許多與正常DNA復制相關的異常。因為在本研究中重點研究的復制壓力也發生在DNA復制過程中，區分ATAD5缺乏對復制壓力和一般DNA復制過程的影響至關重要。為了克服這個問題，研究人員設計了一種實驗方法來在復制壓力開始時誘導ATAD5缺乏。

在這些實驗條件下，他們發現，當ATAD5水平降低時，細胞將無法恢復由于復制壓力而停滯的DNA復制，但會增加基因組的不穩定性，例如小鼠血液中的細胞內染色體斷裂和微核網狀細胞。這意味著ATAD5通過在復制壓力下恢復DNA復制而有助于維持基因組穩定性。此后，他們進行了實驗以闡明ATAD5重新啟動DNA復制的分子機制。RAD51在復制壓力下停滯的復制位點的結構變化和穩定性中起關鍵作用。研究人員發現，ATAD5通過直接的蛋白質-蛋白質相互作用而促進RAD51募集到停滯的復制位點。

此外，他們報告說，ATAD5卸載PCNA是有效征募RAD51的先決條件。這些表明，從RAD51募集開始并導致結構變化，斷裂和最終復制重啟的一系列過程均受ATAD5的調控。這些發現突出表明，ATAD5在維持基因組穩定性方面的作用超出了其在正常DNA復制過程中PCNA卸載中的作用。這項研究的第一作者Su Hyung Park博士指出：“在許多癌細胞中經常發現ATAD5基因的突變。這項研究有助于低估ATAD5突變導致腫瘤形成的原因。”

復制壓力可能是由細胞外來源（如致癌基因和化學物質）引起的。但是，最近的研究表明，細胞內來源，例如DNA特異性結構或特定蛋白的異常功能，也可能引起復制壓力。除了增強我們對初始細胞對復制壓力反應的理解外，這項研究為我們提供了一種新的概念性進展，即蛋白質可以在控制復制壓力中發揮雙重作用：先發制人的預防和復制壓力的解決。這項研究的通訊作者Kyoo-young Lee博士說：“將來，我們將研究內部因素如何導致復制壓力，以及細胞如何選擇性地識別并應對不同的壓力源。”

來源：基礎科學研究所提供的材料。

期刊參考：Su Hyung Park，Nalae Kang，Eunho Song，Min Min Wie，Eun A.Lee，Sunyoung Hwang，Deokjae Lee，Jae Sun Ra，在Bae Park，Jieun Park，Sukhyun Kang，Jun Hong Park，Sungchul Hohng，Kyoo-young Lee，慶載明 ATAD5通過調節RAD51和PCNA來響應復制壓力，從而促進復制重啟。自然通訊，2019; 10（1）DOI：10.1038 / s41467-019-13667-4

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