本期專家

杜映紅 主任醫(yī)師

廣州番禺區(qū)中心醫(yī)院

GLP-1RA的主要降糖機(jī)制

目前，我國先后上市的GLP-1受體激動劑（GLP-1RA）包括艾塞那肽、利拉魯肽、貝那魯肽、利司那肽和艾塞那肽周制劑，近年來在2型糖尿病（T2DM）治療領(lǐng)域得到越來越廣泛的應(yīng)用。這類藥物的降糖機(jī)制主要包括以下幾方面：

（1）促進(jìn)胰島素生物合成和分泌；

（2）抑制胰高血糖素分泌；

（3）保護(hù)β細(xì)胞，增加β細(xì)胞數(shù)量；

（4）減少肝糖輸出，抑制肝臟葡萄糖生成 [1] ；

（5）作用于下丘腦的飽食中樞，抑制食欲；

（6）通過迷走神經(jīng)的膽堿能和肽能神經(jīng)遞質(zhì)，抑制胃竇部活力和刺激幽門的活力，從而抑制胃排空 [2] 。

臨床應(yīng)用GLP-1RA，應(yīng)當(dāng)警惕哪些不良反應(yīng)？

實(shí)現(xiàn)GLP-1RA的合理應(yīng)用，需注意以下不良反應(yīng) [1] ：

1） 胃腸道反應(yīng)

GLP-1RA最常見的不良反應(yīng)為胃腸道不適，包括惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、消化不良、食欲下降等。一般在用藥早期發(fā)生，且大多數(shù)胃腸道反應(yīng)均為輕至中度，呈一過性，很少會導(dǎo)致治療停止。胃腸道反應(yīng)呈劑量依賴性，可從小劑量起始，逐漸加量，由此來減少胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生。

2） 低血糖

單獨(dú)應(yīng)用GLP-1RA較少發(fā)生低血糖事件，而與其他可致低血糖的藥物（如磺脲類、胰島素）聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，低血糖風(fēng)險(xiǎn)增高。適當(dāng)減少聯(lián)用的、可致低血糖藥物的劑量，可減少低血糖風(fēng)險(xiǎn)。

3） 免疫原性

臨床觀察顯示， 利司那肽和利拉魯肽治療會使患者產(chǎn)生一定的抗體，但產(chǎn)生的抗體并不影響降糖療效，而艾塞那肽抗體的產(chǎn)生可能會影響其血糖控制效果。

與其他GLP-1RA相比，利司那肽在不良反應(yīng)方面有何優(yōu)勢？

1) 胃腸道反應(yīng)

GLP-1RA對胃排空的延遲作用不是其產(chǎn)生胃腸道不良反應(yīng)的主要原因。有研究顯示，使用GLP-1RA發(fā)生的胃腸道癥狀可能與中樞神經(jīng)調(diào)節(jié)作用有關(guān)，而與胃排空延遲的相關(guān)性極低。因此，利司那肽雖然對胃排空的延長時(shí)間較長，但胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率低于其他GLP-1RA [3,4] 。一項(xiàng)利司那肽與利拉魯肽頭對頭研究顯示， 利司那肽的整體胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率較利拉魯肽更低，胃腸道耐受性更好 [5] 。

GetGoal-X研究顯示， 利司那肽與艾塞那肽的降糖作用相似，但利司那肽的胃腸道不良反應(yīng)更低，尤其是惡心的發(fā)生率顯著降低 [6] 。

2) 低血糖

GetGoal-X研究還對比了利司那肽與艾塞那肽的低血糖風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)果顯示， 利司那肽的低血糖發(fā)生率顯著低于艾塞那肽 [6] 。

1、 中國糖尿病雜志，2018，26（5）：353-361.

2、 利司那肽產(chǎn)品手冊

5、 Diabetes Obes metab,2013,15(7):642-649.

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