如圖所示：早期臨床阿爾茨海默癥患者的Tau PET腦部掃描(綠色)準確地預測了1-2年后MRI測量的腦萎縮的位置(紫紅色)。淀粉樣PET顯像(藍色)不能預測tau或未來腦萎縮的位置。

北京時間1月2日，發表在《Science Translational Medicine》上的一項研究中，美國加州大學舊金山分校（UCSF）記憶與衰老中心的科學家們進行的一項新研究顯示，對病理性tau蛋白纏結的腦成像可以可靠地預測阿爾茨海默癥患者未來一年或更早出現腦萎縮的位置。相比之下，幾十年來一直是該疾病研究和藥物開發焦點的淀粉樣蛋白斑塊的位置，被發現作用不大。

該研究結果讓研究人員越來越認識到，tau比淀粉樣蛋白更直接地導致阿爾茨海默癥的大腦退化，同時也展示了他們最近開發的基于tau的PET（正電子發射斷層掃描）腦成像技術在加快阿爾茨海默癥臨床試驗和提高患者個性化護理方面的潛力。

研究通訊作者、UCSF和Lawrence Berkeley國家實驗室神經學家Gil D. Rabinovici教授說：“tau的擴散與第二年大腦發生變化之間的匹配確實令人震驚。Tau的PET成像不僅預測了我們將要看到多少萎縮，還可以預測發生的位置。這些預測比我們使用其他成像工具所做的任何事情都強大得多，并進一步證明tau是該疾病的主要驅動因素。”

隨著其他療法的失敗，Tau“脫穎而出”

長期以來，阿爾茨海默癥領域的研究人員一直在爭論淀粉樣斑塊和tau蛋白纏結的相對重要性。這兩種錯誤折疊的蛋白簇是在對患者大腦的尸檢研究中被發現，都是在20世紀初由Alois Alzheimer（阿洛伊斯·阿爾茨海默）首次發現的。幾十年來，淀粉樣蛋白陣營一直占據主導地位，導致了用淀粉樣蛋白靶向藥物來減緩阿爾茨海默癥的多項高調嘗試，但結果要么令人失望，要么喜憂參半。

許多研究人員現在開始重新審視tau蛋白，并研究它是否才是阿爾茨海默癥的重要生物學驅動因素。淀粉樣蛋白在大腦中廣泛積累，有時甚至在沒有任何癥狀的人中也是如此，與之相反，tau恰好集中在腦萎縮最嚴重的地方以及有助于解釋患者癥狀差異的位置，例如，與語言和記憶相關的區域。

研究共同通訊作者、分子神經成像實驗室的博士后研究員Renaud La Joie說：“沒有人懷疑淀粉樣蛋白在阿爾茨海默癥中的作用，但越來越多關于tau的發現開始改變人們對實際導致疾病因素的看法。盡管如此，僅從死后的腦組織來看，很難證明tau蛋白纏結會導致大腦退化。我們的主要目標之一是開發非侵入性的大腦成像工具， 我們可以查看tau在疾病早期積聚的位置是否預示著后來的大腦退化。”

追蹤tau積聚的新技術

盡管早期有人擔憂tau可能無法在活體大腦中測量，但科學家們最近開發出一種名為flortaucipir的可注射分子（目前正在FDA審查中），它與大腦中錯誤折疊的tau結合，并發出一種溫和的放射性信號，可以通過PET掃描獲得。

Rabinovici與加州大學伯克利分校的醫學博士William Jagust，是最早采用tau的PET成像來研究正常老化大腦中tau蛋白纏結分布的團隊之一。他們這項新研究首次嘗試測試阿爾茨海默癥患者的tau水平是否可以預測未來的大腦退化。

La Joie通過UCSF記憶與衰老中心招募了32名早期阿爾茨海默癥患者，所有人都接受了使用兩種不同示蹤劑的PET掃描，以測量他們大腦中淀粉樣蛋白和tau蛋白的水平。無論是在研究開始時，還是在一到兩年后的隨訪中，參與者還接受了核磁共振掃描，以測量他們的大腦結構的完整性。

圖片來源：《Science Translational Medicine》

研究人員發現，在研究開始時，參與者大腦中tau蛋白的總體水平預測了在他們隨訪時(平均15個月后)會發生多少退化。此外，tau的局部積聚模式預測了相同位置隨后的萎縮，準確率超過40%。相比之下，基線淀粉樣PET掃描只正確預測了未來大腦退化的3%。

圖片來源：《Science Translational Medicine》

La Joie說：“tau蛋白的積聚預示著變性的發生，這支持了我們的假設，即tau蛋白是阿爾茨海默癥神經變性的關鍵驅動因素。”

值得注意的是，PET掃描顯示，與年齡較大的參與者相比，較年輕參與者的大腦中tau蛋白的總體水平更高，同時，基線tau蛋白與隨后的腦萎縮之間的聯系也更強。研究人員說，這表明其他因素（可能是其他異常蛋白或血管損傷）可能在晚發性阿爾茨海默癥中發揮了更大的作用。

預測萎縮是一種“有價值的精準醫學工具”

這一結果增加了研究團隊的希望，UCSF記憶與衰老中心和其他機構目前正在研究以tau為靶點的藥物，可能通過阻斷這種疾病中神經變性的關鍵驅動因素，為患者提供臨床益處。與此同時，研究人員表示，使用tau的PET預測以后的大腦退化能力可以實現更個性化的癡呆癥護理，并加快正在進行的臨床試驗。

Rabinovici說：“當人們聽到阿爾茨海默癥的診斷結果時，首先想知道的就是他們自己或所愛之人的未來會怎樣。這是記憶的長期衰退還是迅速衰退為癡呆？病人能獨立生活多久？他們會不會失去說話或四處走動的能力？這些都是我們目前無法回答的問題，除非用最一般的術語。但現在，這種工具第一次可以讓我們通過揭示疾病背后的生物過程，讓患者和家屬有了對疾病的預期。”

Rabinovici表示，Tau的PET可能是未來臨床試驗中極為有價值的精準醫學工具。它靈敏跟蹤患者體內tau積聚的能力將使臨床研究人員可以為每位患者尋找減緩甚至防止特定腦萎縮模式的治療方法。”

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