近日，美國斯坦福大學的研究人員在對人類微生物組的大規模分析中，發現了超過四千種過去不為人知的小型蛋白質，如果這些蛋白質的形狀和功能可以在實驗室中重建，那么它們將有助于研究人員增進對微生物組如何影響人類健康的科學理解，并為新藥的開發鋪平道路。 該研究已發表在《Cell》上。

我們的身體仿佛一個充滿了數萬億細菌的工廠，但這并不像聽起來那么可怕。事實上，越來越多的證據表明，我們健康的許多方面都與人體微生物組的組成密切相關，盡管其大部分機制尚未明確。

在這項研究中，研究人員對來自1773個人類個體的四個不同身體部位的相關基因組進行了比較基因組學研究。他們發現，微生物組正在產生幾千個蛋白質，這些蛋白質非常小，以至于在過去的研究中未被注意到。它們屬于超過4000多個保守的蛋白質家族，其中大多數都是新的的，有超過90％的小蛋白質家族沒有已知的結構域，而且幾乎一半沒有在參考基因組中表達。研究人員估計它們還參與到其他過程中，包括不同種類的細菌在生態位中為爭奪資源而進行的斗爭，即微生物與其宿主細胞間的通信，以及維持細菌健康和正常的任務。

圖片來源：Cell

因為它們非常小，長度不到50個氨基酸，所以它們很可能折疊成獨特的形狀。一旦其形狀和功能在實驗室中重建，這將會幫助研究人員增進對微生物組如何影響人類健康的科學理解，并為新藥的開發鋪平道路。

“一個明顯的盲點”

該研究通訊作者、醫學和遺傳學助理教授Ami Bhatt博士說：“理解人體細胞和微生物組之間的關系是至關重要的。它們如何通信？不同細菌菌株如何保護自己免受其他菌株的侵害？這些功能很可能存在于非常小的蛋白質中，它們可能比較大的蛋白質更容易在細胞外分泌。”

Ami Bhatt

但是這些蛋白質太小，以至于傳統方法難以鑒定和研究它們。

Bhatt說：“在試圖預測哪些細菌DNA序列包含這些基因時，我們很容易犯錯。到目前為止，我們已經系統地忽視了它們的存在。這是一個明顯的盲點。”

對于不了解情況的人來說，如果對我們每個人身上存在的大量細菌進行過深入的思考，可能會讓人感到害怕。這些細菌在人體內外的數量遠遠超過人體細胞的數量。然而，它們大部分都是無害的。相反，它們幫助我們消化、補充我們的飲食，使我們的身體保持良好狀態。但在許多情況下，很難區分這種合作關系背后的分子細節。

Bhatt和同事們猜測，答案可能存在于這些小蛋白質中，而這些蛋白質在其他關于微生物組的研究中都未被關注。他們推測，小型蛋白質比大型蛋白質更有可能通過細胞膜向鄰近的宿主或細菌細胞傳遞信息。

但是如何識別并研究它們呢？

Bhatt說：“細菌基因組就像一本由長長的字符串組成的書一樣，其中只有一些編碼了制造蛋白質所需的信息。在傳統方法中，我們通過搜索表示夾在基因中間‘開始’和‘停止’信號的字母組合來識別蛋白質編碼基因。這對較大的蛋白質很有效，但蛋白質越小，這種技術產生大量假陽性的可能性就越大，從而混淆了研究結果。”

巨大的驚喜

為了解決這個問題，該研究第一作者博士后研究員Hila Sberro決定比較大量不同微生物和樣本中潛在的小蛋白編碼基因。她認為，在多物種和樣本中被反復鑒定的那些更可能是真實的。當Sberro將這些分析應用于大型數據集時，她發現了數萬種基因，而非預期中的幾百個。據預測，由這些基因編碼的蛋白質可以被分類成超過4000個相關的組或家族，很可能涉及到很多關鍵的生物學過程，比如細胞間通信和競爭，以及維持細菌健康所必須的要素。

Bhatt說：“坦率地說，我們不知道會發生什么。我們對此結果毫無直覺。但事實上，她發現了成千上萬種新蛋白質族，這一事實無疑讓我們所有人都感到驚訝。”

研究人員證實，這些基因編碼了真正的蛋白質，它們被轉錄成RNA，然后被轉運到核糖體，完成所有蛋白質生成途徑的關鍵步驟。通過這一事實，研究人員證實了這些基因能夠編碼真正的蛋白質。他們正在與其他團隊合作進一步研究這些蛋白質的功能，并確定哪些蛋白質對細菌在復雜腸道環境中爭奪空間是重要的。這些蛋白質很可能被用于新抗生素或藥物的開發。

Bhatt說：“小型蛋白質可以被快速合成，也可以被細菌用作轉換功能狀態的生物開關，或者用于觸發其他細胞的特定反應。它們還比大型細胞更容易研究和操控，這有利于藥物開發。我們預計這將成為生物研究的一個有價值的新領域。”

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