中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所胡榮貴研究組的最新研究成果，以Excessive UBE3A Dosage Impairs Retinoic Acid Signaling and Synaptic Plasticity in Autism Spectrum Disorders為題，在線發(fā)表在Cell Research上。 該研究闡明了UBE3A過度激活抑制視黃酸(維甲酸)合成從而引起自閉癥譜系障礙疾病(ASD)發(fā)生的分子機(jī)制，并發(fā)現(xiàn)潛在的治療靶點(diǎn)。

自閉癥譜系障礙，簡(jiǎn)稱“自閉癥”，又名“孤獨(dú)癥”，其核心癥狀表現(xiàn)為社會(huì)性交流和溝通的障礙，重復(fù)刻板行為，是嚴(yán)重的神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病。近年自閉癥在世界范圍內(nèi)的發(fā)病率約為1.2%，且呈逐年急劇上升趨勢(shì)。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)目前自閉癥患者已超過1000萬。二十世紀(jì)九十年代中期以來的研究表明，在自閉癥病人中，染色體15q11-q13拷貝數(shù)擴(kuò)增（CNV）的先證者占比1-3%；由此導(dǎo)致的泛素連接酶UBE3A基因的過表達(dá)是自閉癥發(fā)生的重要因素之一。泛素連接酶UBE3A基因的缺失則與人類天使綜合征(Angelman Syndrome)有關(guān)。UBE3A的生理功能及其突變引發(fā)疾病的機(jī)制一直是神經(jīng)生物學(xué)研究的熱點(diǎn)之一。

UBE3A(又名E6AP，因結(jié)合人乳頭瘤病毒HPV編碼的E6蛋白而得名) 是泛素研究領(lǐng)域最早被鑒定的泛素連接酶之一，根據(jù)其結(jié)構(gòu)特征，定義一個(gè)涵蓋大約40種蛋白的泛素連接酶HECT亞家族。

從鑒定泛素連接酶UBE3A的酶學(xué)底物出發(fā)，研究首次發(fā)現(xiàn)UBE3A通過泛素化修飾視黃醛脫氫酶家族蛋白（維生素A代謝途徑中，視黃醛轉(zhuǎn)化成為視黃酸最重要的酶類）并抑制其視黃酸合成的催化活性。生化和電生理數(shù)據(jù)表明， UBE3A過表達(dá)導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞中維甲酸水平的過度降低，以及破壞神經(jīng)突觸可塑性，并可能由此參與了自閉癥的發(fā)生。

在UBE3A過表達(dá)的小鼠自閉癥模型中的實(shí)驗(yàn)表明，口服安全劑量的全反式維甲酸被發(fā)現(xiàn)能夠顯著緩解自閉癥模型小鼠的一系列類似自閉癥特征的行為，這為針對(duì)某些自閉癥亞型的臨床干預(yù)提供了非常有潛力的分子靶標(biāo)和前期研究基礎(chǔ)。

同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)ALDH1A的抑制劑（也是戒酒類藥物Disulfiram，雙硫侖）能夠在小鼠中引發(fā)自閉癥的特征行為，且能由口服維甲酸所緩解（未發(fā)表數(shù)據(jù)）。這一發(fā)現(xiàn)加強(qiáng)了“視黃酸合成抑制”與 自閉癥行為之間的邏輯聯(lián)系，也提醒人們目前在臨床中被批準(zhǔn)認(rèn)為能安全使用的藥物有可能存在增加胎兒或兒童罹患自閉癥的風(fēng)險(xiǎn)。

該研究揭示了家族性人類自閉癥譜系障礙的發(fā)病新機(jī)制，明確支持和進(jìn)一步詮釋了“人類自閉癥既是一種神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育缺陷也是一種神經(jīng)系統(tǒng)運(yùn)行性疾病”的理念；從全新的角度探討了ASD發(fā)生的分子機(jī)制，為預(yù)防和治療人類ASD帶來新思路。

胡榮貴研究組長(zhǎng)期從事蛋白質(zhì)泛素信號(hào)領(lǐng)域的研究，近期工作包括發(fā)現(xiàn)泛素信號(hào)調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬和建立一系列研究方法。研究中的自閉癥患者的臨床樣本和遺傳信息由中南大學(xué)教授夏昆、郭輝提供。

研究工作得到了中科院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心、中科院戰(zhàn)略先導(dǎo)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金委醫(yī)學(xué)部國(guó)家杰出青年基金、國(guó)家科技部重大專項(xiàng)、信號(hào)傳導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)協(xié)同創(chuàng)新中心和中國(guó)博士后科學(xué)基金等的支持。該工作的數(shù)據(jù)收集得到了國(guó)家蛋白質(zhì)科學(xué)中心·上海、生化與細(xì)胞所細(xì)胞生物學(xué)、分子生物學(xué)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)技術(shù)平臺(tái)的支持。

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