結直腸癌是消化系統最常見的惡性腫瘤之一，近年來其發病率在全球居于惡性腫瘤第3位，死亡率高居第2位，嚴重威脅人們的生命健康。隨著我國國民生活習慣及飲食結構的改變，結直腸癌發病率總體呈現上升趨勢，已然成為消化系統發病率第2位、患病率第1位的惡性腫瘤。據相關研究統計，2018年我國結直腸癌新發病例預計超過52.1萬，死亡病例高達24.8萬，疾病負擔沉重。
面對如此兇險的結直腸癌，病友們迎來了好消息！2019年12月19日，輝瑞（Pfizer）公司宣布，美國食品和藥物管理局（FDA）已經接受該公司為BRAF抑制劑Braftovi（encorafenib）和EGFR抑制劑Erbitux（cetuximab）構成的組合療法遞交的補充新藥申請（sNDA），用于治療攜帶BRAF V600E突變的轉移性結直腸癌患者（mCRC）。這些患者已經接受過一種或兩種前期療法。FDA同時授予這一新藥申請的優先審評資格，若一切順利可在2020年4月前獲批上市。
有研究表明，約有15%的轉移性結直腸癌患者會出現BRAF基因突變，且預后不良，其中V600突變是最常見的BRAF基因突變，攜帶BRAF V600E突變患者的死亡風險是攜帶野生型BRAF基因患者的兩倍。目前沒有美國FDA批準的療法特異性針對攜帶BRAF基因突變的mCRC患者。
Braftovi雙聯及三聯療法顯著延長生存期
基于Ⅲ期BEACON CRC試驗的結果對該組合療法給予優先審評的決定，該研究在先前接受過一種或兩種療法治療后病情進展的晚期BRAF V600E突變mCRC患者中開展，評估了Braftovi二藥方案和Braftovi三藥方案（Braftovi+Erbitux+Mektovi）相對于Erbitux與含伊立替康的治療方案聯合用藥（對照）的療效和安全性。
表1 各組用藥方案情況
1.中位生存期（OS）：三聯療法組9.0個月
雙聯療法組8.4個月
對照組5.4個月
2.無進展生存期：三聯療法組4.3個月
雙聯療法組4.2個月
對照組1.5個月
3.治療6個月的生存率：三聯療法組71%
雙聯療法組65%
對照組47%
4.客觀緩解率（ORR）：三聯療法組26%
雙聯療法組20%
對照組2%
圖1為三聯療法組與對照組OS比較
圖2為雙聯療法組與對照組OS比較
圖3為三組治療方案ORR比較
總得來說，與Erbitux與含伊立替康的治療方案相比，二藥方案和三藥方案的療效差異不大，而且臨床副作用較少。
輝瑞全球產品開發腫瘤學部首席開發官Chris Boshoff博士說：“FDA接受我們遞交的Braftovi兩聯組合療法的申請，對攜帶BRAF V600E突變的mCRC患者來說是個令人鼓舞的消息。目前沒有獲批療法特定治療這些患者，如果獲得批準，Braftovi兩聯療法（康奈非尼+西妥昔單抗）將成為首款治療該患者群體（預后較差）的靶向療法組合。”
Braftovi聯合用藥的治療原理及適應癥
Braftovi的活性藥物成分binimetinib是一種口服小分子BRAF抑制劑，Mektovi的活性藥物成分encorafenib則是一種口服小分子MEK抑制劑。MEK和BRAF是MAPK信號通路（RAS-RAF-MEK-ERK）中的2種關鍵蛋白激酶。研究表明，這一通路調節了包括細胞增殖、分化、存活、血管生成在內的多種關鍵細胞活動。在許多癌癥中，如黑色素瘤、結直腸癌和甲狀腺癌，這一信號通路中的蛋白質已被證實異常激活。
在美國，Braftovi+Mektovi組合已被批準用于BRAF V600E或BRAF V600K突變的不可切除性或轉移性黑色素瘤。Braftovi不適合治療野生型BRAF黑色素瘤。在歐洲，該組合被批準用于BRAF V600突變的不可切除性或轉移性黑色素瘤成人患者。在日本，該組合被批準用于BRAF突變的不可切除性黑色素瘤。
2019 NCCN 結直腸癌指南新增兩種針對BRAF V600E突變陽性晚期患者的EGFR/BRAF/MEK三抑制劑聯合療法，分別為：
[1]Dabrafenib（達拉非尼）+Trametinib（曲美替尼）+ Cetuximab/Panitumumab (西妥昔單抗/帕尼單抗)
[2]Encorafenib（康奈非尼）+Binimetinib（比美替尼）+Cetuximab/Panitumumab(西妥昔單抗/帕尼單抗)
小編有話說
進入靶向治療時代，每個患有結直腸癌的患者都應該通過MSI檢測、RAS和BRAF的突變分析，并且盡可能進行HER2擴增，NTRK等基因的檢測，基因檢測（NGS）將納入大多數患者的初步檢查標準。已進行基因檢測的病友可將報告發給專家解讀，看看是否有相關治療方式可以選擇。
小編相信，未來還將有更多關于結直腸癌的最新研究進展和最佳用藥方案，只有國內外頂尖的癌癥專家才具備豐富的臨床經驗，結直腸癌患者可通過全球腫瘤醫生網申請權威專家會診，獲得最佳診療方案。
