編者按：

古話說“民以食為天”，但是事實上，由于壓力、環境、飲食等原因，現代人飽受胃腸道疾病的困擾，比如炎癥性腸病（IBD）或腸易激綜合癥（IBS）。

據英國初級保健數據庫健康改善網絡（THIN）的數據顯示，IBD的患病率比過去提高了 3 倍。在美國，超過 2500 萬人受到 IBS 影響，其中約 40%的人患有輕度 IBS，35%患有中度 IBS，25%患有重度 IBS。

那么究竟是什么導致了這些胃腸道疾病呢？有什么新型治療方案與藥物呢？

今天，我們共同關注 IBD 和 IBS。希望通過本文為各位產業人士和讀者帶來一些關于胃腸道疾病治療的啟示。

胃腸道問題不可忽視

每個人都會偶爾感到腸胃不適或者疼痛，可能是吃得不對付，也可能是腸胃感染讓你難受了幾天。

但是，如果疼痛和其它腸道癥狀持續幾周或更長時間，那問題可能就變得嚴重了。消化系統疾病和消化系統失調非常普遍。在美國，約有 6000 萬至 7000 萬人患有消化系統疾病。

很多消化道疾病在剛一發病的時候很容易治療，但是如果你一開始掉以輕心，認為這些只是“小問題”，那么等疾病變得嚴重的時候，治療可能就會變得異常棘手。

炎癥性腸病（IBD）是最嚴重的腸道疾病之一。

根據 The Lancet Gastroenterology and Hepatology 的最新研究，2017 年，全球共有 680 萬 IBD 病例。1900~2017 年，年齡標準化后的 IBD 患病率從 79.5/10 萬上升到 84.3/10 萬 1。

IBD 主要可分為潰瘍性結腸炎（UC）和克羅恩病（CD）兩種。

西奈山的潰瘍性結腸炎專家 Judy Cho 博士說：“克羅恩病可在消化道的任何部位發病，從口腔到肛門，而潰瘍性結腸炎僅在大腸發病。”

潰瘍性結腸炎和克羅恩病兩種疾病在損害組織的程度上也有所不同。

“潰瘍性結腸炎會損害腸壁，”在塞達-西奈醫院研究炎癥性腸病的 Dermot McGovern 博士解釋說，“克羅恩病可以貫穿整個腸道，嚴重的時候可能導致腸道狹窄甚至腸道穿孔。”

（更多關于 IBD 的信息，推薦觀看吳開春教授在腸·道發表的科普演講： 腸·道｜吳開春：23分鐘講透“綠色癌癥”—炎癥性腸病 ）

另一種經常與 IBD 一起出現的胃腸道疾病叫做腸易激綜合癥（IBS）。雖然只有一個字母之差，但一般認為是兩種截然不同的疾病。在美國，大約 20%的人患有 IBS。

“這種疾病很常見，特點是腹痛、腹脹和排便習慣的改變。”貝絲以色列女執事醫療中心的 IBS 研究員 Anthony Lembo 博士說。

然而，研究人員并不了解 IBS 確切的病因，不同患者的病因可能不同，有時問題出在大腦和腸道協同合作上。

腸道菌群有何變化？

因此，為了探究 IBD 和 IBS 的發病機制及可能的治療手段，有許多研究人員將目光投向了腸道菌群。目前，已經有多項研究證明腸道菌群在 IBD 和 IBS 中起到重要作用。

在 2019 年發布的人類微生物組第二階段成果中，IBD 就是其中一項重要研究。這是一項多組學研究，共包括 132 名患者，為期隨訪 1 年。研究人員每 2 周收集一次糞便樣品，每季度收集 1 次血樣，最終共收集了 2,965 個樣本 2。

該研究肯定了之前的結論，證明了 IBD 疾病活動期間腸道的生態多樣性降低。同時，研究人員通過多組學分析探究了為什么這些變化會發生：因為 IBD 患者的微生物來源的物質較少，從而降低了腸道系統的穩定性。

在疾病活動期間，IBD 患者的多不飽和脂肪酸水平較高，包括腎上腺素和花生四烯酸；幾乎在所有患者的糞便中都發現了煙酸；維生素 B5 和 B3 水平在 IBD 患者的腸道中通常很低。

另外，該研究還發現，不同類型的 IBD，也就是潰瘍性結腸炎和克羅恩病，對微生物組的活性和組成有不同的影響。

該研究的結果為潛在的 IBD 治療提供了新靶標。研究的主要作者 Jason Lloyd-Price 說：“考慮到微生物組與我們的健康有那么多緊密的聯系，所以這些結果能夠為我們如何在發生疾病時避免某些問題提供啟示。”

關于 IBD 與菌群的研究，推薦閱讀近期熱心腸日報的一圖讀懂：

Nature Reviews：一文+一圖讀懂IBD中的宿主-菌群互作（綜述）

Nature Reviews Immunology——[IF:44.019]

① 腸道粘膜屏障將共生菌群與腸道上皮分隔，粘膜處的免疫細胞抑制共生菌群的積累及易位；② 一些IBD相關基因突變可導致粘膜屏障或免疫應答受損，引起腸道菌群及免疫平衡的失調；③ 共生菌群可幫助宿主維持腸道免疫平衡，如分節絲狀菌通過促進Th17細胞分化、ILC3活化等增強粘膜免疫應答；④ 共生菌群在Treg的誘導中發揮重要作用以調控腸道免疫穩態；⑤ IBD發病伴隨致病菌的積累與易位，IBD進展伴隨菌群多樣性的降低、有益菌的減少及致病菌的擴增。

Host – microbiota interactions in inflammatory bowel disease

01-31, doi: 10.1038/s41577-019-0268-7

【主編評語】Nature Reviews Immunology上發表的一篇綜述文章，詳細介紹了在炎癥性腸病（IBD）的發病及進展過程中，粘膜屏障功能及菌群-宿主互作平衡（尤其是菌群-免疫互作）如何被破壞，而導致腸道菌群失調及腸道免疫應答失衡的機制。我們特別將文中的配圖改制為一圖讀懂，希望能幫助專業人士更好的了解文章中的精華內容。（@沈志勛）

https://mr-gut/papers/read/1079718258?kf=yilan

2016 年的羅馬 IV 指南，提出 IBS 疾病中發生腸-腦互作失常，近年來越來越多的證據都支持了部分 IBS 患者的發病存有微生物學基礎。

研究發現，IBS 患者雖然菌群多樣性的變化與對照組相比并無顯著差異，但是其腸桿菌科、乳桿菌科和擬桿菌屬增加，而梭菌目 I、糞桿菌屬和雙歧桿菌屬減少，同時 IBS 患者膽汁酸代謝出現異常 3。

另外，還有報道發現，健康人腸道菌群結構與胃腸道感覺運動有關，但是在 IBS 患者中不存在這一關聯 4。

近期的一項由得克薩斯州兒童微生物學中心病例與免疫學系的 Emily B. Hollister 博士團隊發表的研究發現，糞便微生物的多樣性和組成或與女性 IBS 患者的日常腸外癥狀、糞便稠度和生活質量相關 5。

該研究包括 76 位女性，她們完成了 28 天的日記，包括記錄胃腸道癥狀、糞便稠度、心理情況和腸外疼痛等級，并且完成了針對 IBS 的生活質量調查問卷。

結果發現較低的微生物多樣性與尿急、腸外疼痛的加劇、生活質量的惡化以及大便稀疏有關。

（更多關于 IBS 與腸道菌群的內容，推薦觀看段麗萍教授在腸·道發表的科普演講： 腸·道 | 段麗萍：23分鐘講透腸易激綜合征--復雜棘手的腸腦共病）

雖然我們尚不清楚這些疾病具體的致病機制，但是遭受這些疾病折磨的人們急需藥物和治療手段以緩解癥狀。那么，要如何治療這些令人頭疼的胃腸道疾病呢？

治療疼痛和不適

Lembo 解釋說，治療 IBS 并沒有一個通用的方法，因為患者的病因可能各不相同，不過有些人的病情可以通過調整飲食得到緩解。

比如以下腸觸發食物（Gut Trigger Foods）可能就要盡量避免攝入。雖然并非所有的腸道疾病患者都會產生相同的反應，但是這些食物很容易引起腸胃不適：

• 乳制品
• 咖啡因
• 碳酸飲料
• 糖、糖果和垃圾食品
• 果汁
• 各種豆子
• 十字花科蔬菜，例如西蘭花和花椰菜

Lembo 還說道：“我們還告訴患者每天要吃 2 到 3 餐，可以吃一兩次零食。但是不要一天到晚吃個不停。要給你的腸道以喘息之機。”

另外，Lembo 補充說：“盡管壓力不會導致 IBS，但卻可以引起很多患者舊病復發。減壓策略和認知行為療法（一種談話療法）可以幫助一些人控制 IBS 的癥狀。”

而 IBD 比大多數腸道疾病要更難治療。

Cho 說：“目前我們還無法完全治愈 IBD。”她解釋說，治療的重點是消除炎癥，給予腸道足夠長的時間愈合受創的組織。

一些藥物用于控制 IBD 中的炎癥，而其中一些新藥會抑制免疫系統，因此可能會產生嚴重的副作用，通常僅在別的藥物無效時才會使用。

McGovern 說：“研究發現，越早服用這些藥物，身體越會對藥物做出反應，換言之，藥效也會越顯著。”因此，高危疾病患者現在會率先服用這些藥物。

尋找更好的治療方法

研究人員正在尋找預防和治理腸道疾病的新方法。例如，Lembo 正在測試薄荷油能否幫助放松 IBS 患者的腸道肌肉。

現有的 IBD 治療方法僅對 1/3 接受治療的患者有效。McGovern 說，即便如此，療效也會隨著時間的流逝而消失。

Cho 和 McGovern 都在努力了解 IBD 的遺傳學機理。

Cho 解釋說：“遺傳學信息可用于疾病的各個階段。例如，如果我們可以通過一項測試識別未來可能患上 IBD 的高風險兒童，那么理論上講，我們就可以預防 IBD。

可能的預防措施包括在發病之前就服用消炎藥，或者改變腸道微生物組來防止免疫攻擊。”

McGovern 補充說：“我們都感興趣的是：我們可否使用其中的一些基因標記來識別針對 IBD 的新藥物？”他說，這最終還可以幫助預測這一新藥對哪些患者最有效。

Cho 解釋說，目前正在測試的一個新藥正是根據遺傳發現開發的。她說：“治療 IBD 的精確度正在不斷提高。我認為，在未來五到十年內，我們就能夠利用遺傳知識來幫助選擇 IBD 的治療方法。”

當然，其他科學家和公司也在積極探究新的治療方法。

比如 Dizal Pharmaceuticals 公司正在開發一種名為 AZD4205 的藥物。這是一種口服的胃腸道選擇性的 JAK1 抑制劑。

非臨床數據顯示，相對于嚙齒動物血漿，該藥物在胃腸道內的藥物濃度更高。

在健康志愿者中的一項I期研究中對 AZD4205 進行了評估，結果表明該藥物的耐受性良好，沒有藥物相關的不良事件。這些結果表明了該藥物作為克羅恩病患者有效且安全的治療選擇的潛力。

另外，武田制藥和強生近期也有關于 IBD 藥物的新進展。武田制藥公布了 Entyvio III 期 VISIBLE 2 臨床陽性結果。而強生的烏司奴治療克羅恩病 IIIb 期研究獲得了新進展。

（關于武田制藥和強生 IBD 的具體信息，可以閱讀近期大事件： 大事件：Carbiotix 推菌群檢測新平臺；MSD 新疫苗治療豬回腸炎；IBD 藥物喜訊頻頻！ https://mp.weixin.qq/s/SISJp0Z3bWrBTWsQw9iaHw）

在微生物組方面，不少人開始嘗試使用糞菌移植（FMT）的方法治療 IBS 和 IBD。

近期，發表在 Gut 上的一項隨機雙盲安慰劑對照試驗中，發現“超級供體”糞菌移植，可顯著改善 IBS 癥狀 6。

該研究納入了 165 名 IBS 患者，并將患者分為 3 組，分別接受自體糞便、 30g 或 60g 供體糞便的經胃鏡糞菌移植。治療后 3 個月，3 組患者的應答率分別為 23.6%、76.9%和 89.1%。

但過去的幾項試驗發現與安慰劑相比，FMT 沒有顯著改善患者的癥狀程度 7~8。

一項發表在 American Journal of Gastroenterology 的薈萃分析和系統綜述指出，目前的證據還不足以支持 FMT 來改善 IBS 整體癥狀，不同研究間的異質性和臨床試驗的質量，可能是較大的問題 8。

也有研究認為治療效果的差異可能與移植方式有關。

以下是熱心腸日報關于移植方式對 FMT 治療 IBS 效果影響的報道：

糞菌移植治療腸易激綜合征效果如何？或與移植方式有關

Alimentary Pharmacology and Therapeutics——[IF:7.731]

① 納入5項用糞菌移植（FMT）治療腸易激綜合征（IBS）的隨機對照試驗，共計267名患者（92.2%為IBS-D或IBS-M，7.8%為IBS-C），進行系統回顧和薈萃分析；② 總體而言，糞菌移植（FMT）對IBS癥狀無顯著改善效果；③ 2項試驗顯示，安慰劑優于FMT膠囊效果；④ 2項和1項試驗分別顯示，經腸鏡和鼻空腸管方式的異體FMT效果優于自體FMT；⑤ 新鮮或冷凍糞便經腸鏡或鼻空腸管方式的FMT，可能對IBS有益，需更大規模、更嚴格的FMT試驗驗證。

Systematic review with meta-analysis: efficacy of faecal microbiota transplantation for the treatment of irritable bowel syndrome

2019-05-28, doi: 10.1111/apt.15330

【主編評語】《Alimentary Pharmacology and Therapeutics》近期發表研究，對5項用糞菌移植治療腸易激綜合征的臨床試驗進行了系統回顧和薈萃分析，表明糞菌膠囊效果不佳，而用腸鏡或鼻空腸管的方式移植新鮮或冷凍糞便，可能效果更好，需更高質量的臨床試驗來驗證。（@mildbreeze）

https://mr-gut/papers/read/1038143155?kf=yilan

在 IBD 方面，近期的一項研究發現相比于親子關系，年齡接近的兄弟姐妹可能是潰瘍性結腸炎患者最好的糞便微生物供體。

雖然 FMT 的方法在治療 IBS 和 IBD 具有一定的前景，但是距離真正使用 FMT，還有很多問題需要解決，尤其是 FMT 方法的有效性和安全性。

另外，在飲食治療方面也有一些進展。

馬薩諸塞大學阿默斯特分校醫學院的研究人員開發出了一種 IBD 消炎飲食，以恢復有益細菌和有害細菌之間的平衡，同時促進良好營養。

該飲食的重點是增加益生元和益生菌食物以及其他有益食物的攝入量，同時代替某些碳水化合物和其他不良食物。

而另一種大家可能已經很熟悉的飲食——低 FODMAP 飲食或有助于 IBS。FODMAP 是指可以引起類似 IBS 癥狀的碳水化合物，包括糖等物質。不過要注意的是，低 FODMAP 飲食是一種出現胃腸道癥狀時才需要嘗試的飲食。

注冊營養師 Kim Pierce 表示：“這是一種短期消除飲食方法，不是一種可持續的長期飲食。”

雖然目前還沒有一種可以針對所有 IBD 或 IBS 患者的治療方法，但是不斷涌現的科學研究和新型治療方法給了這些患者越來越多的希望，也給了這些患者更多的選擇。

相信，在不久的將來，我們能開發出更多治療這些胃腸道疾病的有效方法。

參考文獻與資料：

1.Alatab, Sudabeh, et al. "The global,regional, and national burden of inflammatory bowel disease in 195 countriesand territories, 1990–2017: a systematic analysis for the Global Burden ofDisease Study 2017." The Lancet Gastroenterology & Hepatology 5.1(2020): 17-30.

2.Lloyd-Price, Jason, et al."Multi-omics of the gut microbial ecosystem in inflammatory boweldiseases." Nature 569.7758 (2019): 655-662.

3.Pittayanon, Rapat, et al. "Gutmicrobiota in patients with irritable bowel syndrome—a systematic review." Gastroenterology 157.1(2019): 97-108.

4.Labus, Jennifer S., et al. "Evidence for an association of gutmicrobial Clostridia with brain functional connectivity and gastrointestinalsensorimotor function in patients with irritable bowel syndrome, based on tripartitenetwork analysis." Microbiome 7.1 (2019): 45.

5.Hollister, Emily B., et al."Relationships of microbiome markers with extraintestinal, psychologicaldistress and gastrointestinal symptoms, and quality of life in women withirritable bowel syndrome." Journal of clinical gastroenterology 54.2(2020): 175-183.

6.El-Salhy, Magdy, et al. "Efficacy offaecal microbiota transplantation for patients with irritable bowel syndrome ina randomised, double-blind, placebo-controlled study." Gut (2019).

7.Aroniadis, Olga C., et al. "Faecalmicrobiota transplantation for diarrhoea-predominant irritable bowel syndrome:a double-blind, randomised, placebo-controlled trial." The LancetGastroenterology & Hepatology 4.9 (2019): 675-685.

8.Xu, Dabo, et al. "Efficacy of fecalmicrobiota transplantation in irritable bowel syndrome: a systematic review andmeta-analysis." American Journal of Gastroenterology 114.7(2019): 1043-1050.

9.https://newsinhealth.nih.gov/2020/02/gut-troubles

10.https://insider/what-is-a-low-fodmap-diet

11.https://eurekalert.org/pub_releases/2020-01/aga-5ma011620.php

作者｜貓、617

審校｜617

編輯｜崔心偉

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