肺癌靶向藥物再添新證據

三代TKI捷報頻傳

萬眾矚目的FLAURA研究（在未經治療的EGFR突變晚期非小細胞肺癌患者中，第三代靶向藥物奧希替尼對比傳統的第一代靶向藥物的臨床研究），最終兩組患者的總生存（OS）數據于今年的9月底公布了，使用奧希替尼的患者，OS可以達到38.6個月，而對照組的一代EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI）靶向藥物，只有31.8個月。

不僅前期報道的無進展生存（PFS）能獲益，受諸多因素影響的OS也獲得陽性結果，并且不良反應的發生率沒有增加。

這個研究提示醫生：對于一些經濟條件允許的患者，可以把三代藥物放在一線使用，患者的OS可以被延長到三年以上。

與此同時國產三代EGFR-TKI奧美替尼（HS-10296）也傳來好消息。

2019年報道了HS-10296在第一代EGFR-TKI治療進展后、EGFR T790M突變陽性非小細胞肺癌患者中，顯示出良好的臨床獲益和較小的毒性。

針對該藥物，目前也開展了旨在評估HS-10296對比吉非替尼用于EGFR敏感突變晚期非小細胞肺癌患者療效（NCT02981108）的三期臨床研究，如果能獲得陽性結果，也將為國內患者提供更多選擇。

CTONG1509研究

CTONG1509研究，是吳一龍教授牽頭的一項研究，證明了厄洛替尼+貝伐珠單抗在未經治療的EGFR突變晚期肺癌患者中，有很好的療效和安全性。

這個研究和FLAURA研究一樣，也是在探索有沒有比第一代EGFR-TKI靶向藥物更好的方案。

FLAURA研究用的是第三代TKI，而CTONG1509研究是在第一代TKI的基礎上，再聯合一個經典藥物貝伐珠單抗，聯用后患者的PFS可以達到18個月，比傳統第一代TKI單用的療效更好。

同樣這也是一項可能會改變我們中國指南的臨床治療方案。

未來已來，除EGFR-TKI外的肺癌靶向領域也有了新突破

除了EGFR-TKI靶向藥物的進展以外，還有其他一些針對少見突變的藥物也陸陸續續有數據報道。盡管這些突變發生率不足5%，甚至不到1%，但是以我國的人口基數算下來，也是不少的患者。

例如，LOXO-292治療RET融合非小細胞肺癌，二線治療的有效率達到68%，一線治療的有效率甚至達到85%；

對于MET 14跳讀突變的患者，也有Tepotinib這樣的藥物聯合一代EGFR-TKI 靶向藥，

患者的OS可以達到37.3個月，也是非常令人驚喜的數據了；

還有針對EGFR-20外顯子插入的藥物，例如Poziotinib、JNJ372、TAK-788等，均有新數據報道，此外三代明星藥物奧希替尼也有新的研究結果公布。

靶向KRAS突變的藥物多年來沒有太大進展，但今年一個靶向KRAS G12C的藥物——AMG-510填補了這一領域治療藥物的空白點。

在非小細胞肺癌中有效率54%，疾病控制率100%，也是讓人眼前一亮的治療突破。

其他靶向治療的進展還有很多，比如耐藥機制進展、檢測進展，這里就不一一贅述。

肺癌免疫領域重要進展

今年是中國癌癥免疫治療大爆發的一年，自去年年底起，有兩個進口的藥物+三個國產的藥物先后上市。

這些藥物的上市，既給我們醫生提供了更多的治療手段選擇，也給患者帶來了更多的生存希望。

但這些藥物也是雙刃劍：有極少數的患者使用后，出現了快速進展，也有極少數患者出現了嚴重致死性不良反應。

但總體而言，科學總是在進步，這些免疫治療藥物如何去合理、合規的使用，做到療效和安全性的平衡，也是我們當代醫生治療的藝術。

早期非小細胞肺癌治療

從前在化療、靶向治療藥物中都有對新輔助治療的探索，免疫檢查點抑制劑出現后又出現了新的組合。

NADIM、NEOSTAR、CA209-159研究和LCMC3研究, 作為早期非小細胞肺癌免疫新輔助研究的幾個代表，掀起了人們對于探索免疫治療時機的討論熱潮。

NADIM研究，是化療聯合免疫新輔助治療可切除的IIIA期 NSCLC手術評估的一項研究。

所有的患者在進行這樣的新輔助治療之后，都成功進行了手術，都是R0切除。

另外研究評估的主要病理學緩解（MPR）率達到了85%，病理學完全緩解（pCR）率達到了71%。

這是非常好的結果，對患者來說因為新輔助的免疫治療，很可能得到了治愈的機會。

同樣還有其他新輔助治療的研究，比如Atezolizumab進行了LCMC3研究的數據更新，也取得了非常漂亮的結果。

值得一提的是，我們中國的藥物，信迪利單抗，也做了新輔助研究的探索。和之前提到的NADIM研究是聯合治療不同，信迪利單抗是單藥治療。

盡管是單藥的PD-1新輔助治療，MPR率達到了40.5%，PCR率也達到了16.2%，這樣的結果也是令人欣喜的。

除了新輔助治療，PACIFIC也為III期不可切除的非小細胞肺癌患者，帶來了新數據。

3年可達50%以上的OS率，真實而有力地回答了，免疫藥物在局部晚期非小細胞肺癌患者中鞏固治療的意義。

同步放化療后再行鞏固治療，可使患者獲得非常大的益處，目前已經有3年OS數據佐證。

晚期非小細胞肺癌治療

在非小細胞肺癌治療中，晚期初治患者就診時，除了首先明確病理診斷外，第一個想到的就是設法了解患者的基因狀態，看看有沒有敏感基因突變。

如果沒有突變，那么過去只能選擇化療或化療聯合抗血管靶向藥物治療；

現在，還要多考慮一下是否有免疫治療的機會。

今年有三個免疫相關的臨床研究，做到了一線治療的去化療模式：第一項CheckMate 227研究，針對PD-1的納武單抗聯合針對CTLA-4的Ipilimumab，報道了在PD-L1≥1%人群中的OS數據，聯合組的OS達到了17.1個月，化療組只有14.9個月，p值有統計學的差異，但目前存在的問題是Ipilimumab國內尚沒有上市，同時，兩個免疫治療藥物聯合所帶來的價格昂貴和毒性增加的安全性問題也不能忽視。

第二項KEYNOTE-042研究，是對于PD-L1≥1%患者的中國患者的亞組結果，與化療相比，使用帕博利珠單抗單藥治療患者中，不同PD-L1表達水平的患者均觀察到帕博利珠單抗治療的生存獲益。

第三項研究，是Atezolizumab的IMPOWER110研究也對不同PD-L1表達情況的亞組進行了分析。

在PD-L1高表達的患者中，Atezolizumab單藥組的OS達到了20.2個月，化療只有13.1個月，而PD-L1低表達人群未見比化療有明顯優勢。

總之以上這三項研究，對晚期非小細胞肺癌，驅動基因陰性的患者去化療治療，提供了很好的循證醫學證據。

免疫單藥治療受PD-L1表達情況影響，獲益人群仍然有限。

對于低表達或不表達的人群，有什么樣的選擇呢？

今年的WCLC也公布了一項研究結果，KEYNOTE-021/189/407這三項匯總研究，對PD-L1＜1%的患者進行了分析，結果表明，使用帕博利珠單抗聯合化療，對比化療有更長的PFS和OS結果。

免疫治療目前國內的使用經驗已經超過了一年，但國外在驅動基因陰性非小細胞肺癌已經有使用超過五年的數據。

今年，免疫治療領域最火的兩個藥物，O藥（納武利尤單抗）和K藥（帕博利珠單抗）都報道了各自的5年生存數據。

其中，K藥初治患者的5五年OS率，在PD-L1≥1%的患者中，可以達到23%；如果PD-L1≥50%，可以達到29.6%。

而在化療的年代，晚期肺癌患者的5年生存率僅5%左右。

此外，我們看到免疫檢查點抑制劑在晚期NSCLC患者治療中，一旦有效，常常有更長的生存獲益，療效持久，這為晚期肺癌患者成為慢性病變得可能。

除了進口的PD-1/PDL-1免疫檢查點抑制劑外，今年周彩存教授也報道了國內企業研發的藥物，卡瑞利珠單抗聯合化療一線治療晚期非鱗非小細胞肺癌，驅動基因陰性患者的III期臨床研究。

從療效數據顯示，無論客觀緩解率（ORR）、PFS和OS結果都取得令人滿意的結果。

這是非常令人振奮的消息，中國也有自主研發的產品上市了，價格方面也對我們的患者更加友好。

其它中國聲音的臨床研究還包括信迪利單抗聯合安羅替尼一線治療晚期無驅動基因突變的非小細胞肺癌的臨床研究，雖然樣本量很小，但初步的療效顯示ORR達72.5%，疾病控制率（DCR）100%，這為一線去化療治療看到了一線曙光。

對于小細胞肺癌治療領域來說，去年IMPOWER133的數據，顯示了小細胞肺癌廣泛期一線也有了免疫治療的地位。

今年的Durvalumab聯合EP方案，治療小細胞肺癌廣泛期的CASPIAN研究，與標準的EP方案一線治療比較，患者的患者中位OS提高了2個月，并有明顯的統計學意義。

雖然只提高了兩個月，但是從小細胞肺癌治療的長期發展過程看，這也是一個了不起的進步了。

化療新標準

在靶向和免疫藥物治療的時代，化療的地位有所下降，但并不意味著化療可以退出腫瘤的治療舞臺。

從近年的多項研究顯示，靶向聯合化療、免疫聯合化療可以給患者帶來更長的生存獲益。

但單存化療藥物的進展已經停滯很多年了，目前更多的研究主要停留在對老藥的優化和改造上，以期提高療效和降低原有藥物的不良反應。

今年吳一龍教授在世界肺癌大會上，重磅報道了注射用聚合物膠束紫衫醇一線聯合順鉑治療晚期NSCLC的臨床研究。

這項臨床研究的亮點主要有以下三個：

第一，達到了主要研究終點ORR，注射用聚合物膠束紫衫醇組的ORR 50.3%，傳統溶劑型紫杉醇組只有26.4%，療效提高了近一倍，并且鱗癌亞組的有效率更高，達到了58.6%，這樣明顯高的有效率相對于目前常用的抗血管靶向聯合化療，甚至于免疫檢查點抑制劑聯合化療都可以相媲美的；

第二，中位PFS較對照組也取得了具有統計學學意義的延長（6.4月對5.3月），以及中位OS也獲得了療效改善的趨勢（18.0月對16.4月）；

第三，安全性上做到了完全的去過敏反應，用藥前患者不需要行抗過敏預處理及專門的輸液器輸注藥物。

該藥的研制成功，創造了在晚期非小細胞肺癌大型III期臨床研究化療史上見到的最高的有效率數據，這一研究的結果無疑說明注射用聚合物膠束紫衫醇聯合順鉑可以成為晚期非小細胞肺癌新的一線標準治療方案之一。

結語

史美祺教授回顧了2019肺癌領域一些具有臨床實踐價值的研究，時間關系還有很多研究沒有逐一提到。

期待肺癌研究領域里不斷有新的突破，更多的新藥，更好的治療方案能夠源源不斷的研究開發出來，為醫生帶來更多的抗癌武器，最終造福我們的肺癌患者。

專家簡介

史美祺教授

史美祺，主任醫師、教授、碩士生導師，江蘇省腫瘤醫院/江蘇省腫瘤防治研究所腫瘤內科肺癌亞專業。

現擔任：

中國醫療保健國際交流促進會腫瘤內科分會常務委員，中國臨床腫瘤學會（CSCO)非小細胞肺癌專家委員會委員，中國抗癌協會腫瘤藥物臨床研究專業委員會委員，中國抗

癌協會肺癌專業委員會內科學組成員，中國醫療保健國際交流促進會胸部腫瘤分會委員，江蘇省研究型醫院學會肺結節與肺癌MDT委員會副主任委員，江蘇省抗癌協會肺癌專業委員會常務委員，江蘇省康復醫學會呼吸康復專業委員會常務委員，江蘇省醫學會腫瘤學分會肺癌學組副組長，江蘇省醫學會腫瘤化療與生物治療分會肺癌學組成員，江蘇省醫學會呼吸病學分會肺癌學組成員，江蘇省抗癌協會鼻咽癌專業委員會委員，南京醫學會結核與呼吸系疾病專科分會委員，東西部肺癌協作組織（E-WEST LC）科學委員，國際肺癌協會會員，ASCO會員。