本文作者：Klaith

在米拉（Mila）3 歲那年，父母突然發現她的右腳不能外旋了。這個家庭因為孩子的降生平添許多生氣與幸福，未料到噩夢才剛剛開始。

接下來的幾年，米拉的病情迅速出現惡化。這個原本喜歡說話、奔跑的孩子，逐漸變得說不出完整句子、行走不斷跌倒。

6 歲那年，米拉甚至連世界都看不見了，還頻繁發作癲癇。她被診斷為貝敦氏癥（Batten disease）。

貝敦氏癥是一種罕見的神經系統發育疾病，臨床表現為失明、癲癇、認知功能減退，尚無有效治療手段，患者嬰幼兒起病通常活不過 12 周歲。這也是一種常染色體隱性遺傳疾病，基因突變導致細胞溶酶體（lysosome）功能障礙，引起脂質聚集、沉積，損傷神經細胞。

醫生檢測了米拉的基因，只在一條染色體上找到已知的貝敦氏癥突變。家族成員經過全基因測序，最終發現另一條染色體上「失蹤」的致病突變——我們過去從未觀察到類似的突變形式。

這意味著，世界上沒有任何一種現成的藥物或療法能治好米拉的病，她得了一種罕見的「絕癥」。

世界上第一款為患者量身定制的藥，只為治療一個人

沒有藥，我們可以自己做嗎？

米拉的家人決定試一試，他們找到了波士頓兒童醫院的研究人員。

要研究出治療米拉的藥，必須先弄清楚，米拉「失蹤」的基因突變在疾病的發展中發揮了什么樣作用？醫生的進一步研究解答了這個疑問。

我們在高中生物學過，人類基因使用 DNA 序列儲存生物遺傳信息，經過轉錄（tranion）、翻譯（translation）在體內生產各種蛋白質。

在這個過程中，有一個步驟叫「剪接」（splicing），也就是DNA 作為模板復制生成的信使核糖核酸前體（pre-mRNA）序列里同時包括外顯子（exon）和內含子（intron），剪接時剔除內含子，將外顯子連綴起來形成成熟的 mRNA。

基因表達過程（圖蟲創意）

米拉的「失蹤」突變過早終止了對應基因的剪接，進而影響了蛋白質產物的生物功能。

如果平時留心醫藥圈消息的話，很多人可能會記得，上半年中國批準上市了一種治療脊肌萎縮癥（SMA）的藥品，諾西那生（nusinersen）。

諾西那生屬于反義寡核苷酸（ASO）類藥物，它的本質是一小段核苷酸鏈，可以通過結合特定的 mRNA 目標位點，沉默特定的基因。

諾西那生機制示意圖（spinraza-hcp）

SMA 患者因為存在運動神經元存活 1 基因（SMN）突變，生成的 SMN 蛋白不足；而 SMN2 基因轉錄時，部分外顯子（上圖橙色 7 號方塊）會被剪除，產生的 SMN 蛋白也有缺陷。

諾西那生通過與 SMN2 基因的 pre-mRNA 特定位點結合（上圖橙色 7 號方塊右側），確保 mRNA 中外顯子完整表達，從而恢復正常的 SMN 蛋白生產，達到疾病治療效果。

諾西那生給了米拉的醫生靈感：既然諾西那生能夠調節基因剪接，那么能不能為米拉設計藥物，糾正她的基因剪接錯誤呢？

波士頓兒童醫院的研究人員篩選出一段核苷酸序列，患者細胞的體外試驗結果表明，它不僅可以提高正常剪接的發生率，還可以恢復目標基因蛋白質的功能——也就是說，它有潛力治療米拉的疾病。

這一嶄新的藥物專為米拉量身定制，便也用米拉的名字命名為「Milasen」。

充滿幸運與巧合的研發過程

和其他藥物一樣，Milasen 真正應用于人體前需要進行安全性動物試驗，結果顯示未發現顯著風險。

然而，因為 Milasen 的目標治療患者只有米拉一個人，研究人員就沒辦法進一步進行 I 期或 II 期臨床試驗，探索不同藥物劑量的療效和安全性，只能參考諾西那生給藥。

開始治療一年后，米拉沒有經歷嚴重的不良反應，部分用于判斷病情嚴重程度的臨床量表出現改善：用藥前，米拉每天癲癇發作 15～30 次，每次持續 1～2 分鐘；用藥后，米拉每天癲癇發作減少為 0～20 次，每次持續不到 1 分鐘。

這意味著，米拉的疾病進展放緩，Milasen 似乎起效了。但考慮到米拉已經患病多年，而損傷的神經細胞積重難返，她的未來仍然是個未知數。

盡管如此，米拉依然是無比幸運的。

她最開始發現的那條染色體基因突變此前從來沒有記載，但全基因組測序（WGS）還是成功找到了它；隨后，基因突變造成的一系列后果經歷不易后得以探明；接下來，現有的技術手段理論上可以干預，又確實找到了可能有效的化學分子，給藥之后至少看上去安全又有效……

波瀾不驚的敘事背后，處處都蘊藏巧合。任何環節出點岔子，Milasen 都難以誕生。

如果說「個體化治療（personalized treatment）」的終極理想是根據每一位患者的具體情況定制藥物，Milasen 的出現終于令理想照進了現實。

米拉和她的媽媽（右）

圖源：Mila's Miracle Foundation

只有一個患者，怎么判斷藥物的療效與安全性？

近年來，醫學界涌現出一批新技術，大大拓寬了傳統的治療格局。

如細胞治療（如 CAR-T）、反義治療（如諾西那生）和基因治療（如 Zolgensma），單從原理看，它們都有機會按照患者的實際病情生產專門的干預細胞、寡核苷酸序列、腺相關病毒載體。

與我們熟悉的化學、生物藥品相比，這些新技術更像是提供按需治療服務的平臺，而非單一的治療產品。

然而這些新技術初來乍到，我們一來尚未熟練掌握，二來缺乏長期、大范圍的應用經驗，許多疾病機制又知之甚少，遠未到達隨心應用的地步。

法規監管也是一道阻礙。

上述新興技術均有產品上市，監管完全依照傳統藥物進行。ICH 為代表的現代藥物監管體系以單個藥物或單個復方藥物為單位評估療效、安全性，并不適用于按需定制的技術平臺。而目前通行的療效、安全性觀察方法，同樣需要相應的革新。

Milasen 從實驗室發現到患者開始接受治療，全過程時間不足一年，遠遠短于正常的藥物研發流程。

雖然藥物研發過程全程接受美國 FDA 監管，但 Milasen 依然面對臨床前安全性試驗有所簡化，臨床應用劑量、給藥方案難以確定、連療效判斷都困難重重等問題。

畢竟，單一個體用藥后出現的病情變化，很難說清楚到底是藥物作用，還是疾病本身波動。

也就是說，現有的藥物評價、監管體系已經不再適用于 Milasen 式的個體化藥物。這意味著，監管機構需要結合新技術特點，盡快重新思考、構建。

除了個體化治療藥物的個性，技術平臺的共性特征是監管可利用的一大優勢，同一平臺研發的不同藥物，各自的零散數據可以合并分析、相互比較，都有助于加深我們對技術和藥物獲益、風險的了解。

籌款 2100 萬，不是人人都有這樣的實力

另一個值得關注的問題則是所謂的「社會公平性」。

Milasen 由米拉奇跡基金會（Mila's miracle foundation）贊助研發，這一非盈利性機構機構由米拉的母親發起，募資超過 300 萬美元（約合人民幣 2100 萬元）。盡管米拉的家人及研發機構沒有透露實際研發費用，但估計和前期籌款金額相相差無幾。

目前，所有已上市的新興技術藥品均售價不菲，盡管適用人群相對有限，依然足以引發各國對醫療負擔高企的擔憂。

要知道，即使一個國家只有 1000 名患者的病情允許接受個體化藥物治療，由此產生的社會經濟負擔，也將是天文數字。

那么，在有限的資源條件下，什么樣的人應該得到治療？又應該有誰來承擔穩定資金支出，用來支持有需要的患者使用個體化藥物？這樣本該給絕望帶來光亮的治療方案會不會變成「富人的特權」？

圖蟲創意

這些問題顯然超出了個別基金會、社群的能力范疇，必須發起全社會更廣泛的討論，或許才能得到解答。

最后，Milasen 的出現是「個體化治療」的突破，因此意義重大。

它既驗證了「個體化治療」的概念，又是其終極目標的有價值嘗試。過程中固然折射出不少問題，監管、倫理、社會各方面都有，一時無法解決，但終究拓展了現代醫學的可能，為患者帶來新的希望。

一直以來，現代醫學發展離不開社會認知、技術更替、臨床實踐相互促進；個體化治療發展必然遵循同樣的規律，需要方方面面共同推動。

個體患者、個別藥物的數據有限，我們仍然可以依靠重復嘗試和經驗積累，掌握技術精髓，探尋技術邊界，更高效、合理地開發個體化治療手段。

那時，真正的「一人一方，千人千方」，也許將不再是夢想。（責任編輯：劉昱）

本文作者 Klaith，前神經內科醫生，現資深制藥行業從業者，目前從事藥物臨床開發工作，專注神經系統疾病和罕見病。

對于 Milasen 的出現

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題圖來源：Mila's Miracle Foundation

參考來源：

1.https://ninds.nih.gov/disorders/patient-caregiver-education/fact-sheets/batten-disease-fact-sheet

2.https://en.wikipedia.org/wiki/Antisense_therapy

3.https://spinraza-hcp/en_us/home/mechanism-of-action.html

4.https://zhihu/question/41653297/answer/91897436

5.https://zhihu/question/326509588/answer/698385822

6.https://nytimes/2019/10/09/health/mila-makovec-drug.html