先天性免疫反應可保護宿主免受病原體感染,并向病原體施加進化壓力,以減弱這些反應并確保其存活和復制的策略。這些不斷變化的壓力導致了跨宿主-病原體相互作用的先天性免疫穩態的復雜機制,但尚未得到全面了解。尤其是,更好地了解控制宿主與病原體相互作用并促進入侵病原體清除或逃逸的調節劑,可以確定傳染病和慢性炎癥的治療靶標。
非編碼RNA(ncRNA)調節各種先天和適應性免疫過程。MicroRNA(miRNA)是研究最深入的ncRNA,通常在免疫反應中充當基因表達的轉錄后調節劑,而長鏈非編碼RNA(lncRNA)已成為各種生理學中基因表達的其他關鍵調節因子。lncRNA通過多種機制調節免疫反應和炎癥中的信號傳導途徑,包括充當調節蛋白的向導,支架或誘餌。
干擾素-γ(IFN-γ)對于細胞內細菌固有的免疫反應至關重要。非編碼RNA和RNA結合蛋白(RBP)在研究巨噬細胞中IFN-γ激活的信號通路的調控中不是很清楚。
2019年11月18日,曹雪濤團隊在免疫學領域頂級期刊Nature Immunology雜志在線發表了題為:Inducible degradation of lncRNA Sros1 promotes IFN-γ-mediated activation of innate immune responses by stabilizing Stat1 mRNA 的研究論文。
該研究發現miR-1通過降解胞質lncRNA Sros1,間接穩定Stat1的mRNA來促進巨噬細胞中IFN-γ介導的李斯特菌的清除。
Sros1的可誘導降解或遺傳缺失導致先天免疫應答增強的IFN-γ依賴性激活。從機制上講,Sros1阻斷Stat1 mRNA與RBP CAPRIN1的結合,從而穩定Stat1 mRNA,進而促進IFN-γ–STAT1介導的先天免疫。這些發現揭示了復雜的RNA-RNA調控網絡,參與了宿主-病原體相互作用中細胞因子引發的先天反應。
核lncRNAs通過支架亞核結構和指導核小體定位來調節免疫反應基因的轉錄。LncRNA–ACOD1直接與其酶伴侶谷氨酸–草酰乙酸轉氨酶2結合,以增強該酶的催化活性,從而促進病毒感染。盡管有這些觀察結果,目前尚不清楚調控宿主與病原體相互作用的lncRNA的范圍和設置。此外,lncRNA用來調節針對細菌感染的先天免疫應答的多種機制使得難以預測是否以及如何涉及lncRNA。
單核細胞增生李斯特菌是一種細胞內致病性革蘭氏陽性細菌,是研究宿主與病原體相互作用和細胞內感染的理想模型。單核細胞增生李斯特氏菌被易感的真核宿主攝取后,便會轉變成病原體,以在惡劣的環境中生存。感染的命運取決于巨噬細胞活化與病原體抵抗宿主細胞殺菌能力之間的平衡。II型干擾素(IFN-γ)通過信號轉換器JAK和轉錄激活因子STAT發出信號,從而具有有效的抗細胞內微生物活性,該轉錄因子可激活巨噬細胞以對抗細胞內微生物。
為了解決STAT1的數量如何在免疫反應中達到平衡,該研究篩選了單核細胞增生李斯特菌和巨噬細胞之間相互作用的miRNA。研究人員發現,miR-1促進了巨噬細胞中針對細胞內單核細胞增生李斯特菌感染的IFN-γ介導的先天應答。miR-1在轉錄后增加Stat1 mRNA的表達,并增強巨噬細胞中的IFN-γ信號傳導。在無偏差的miRNA體內沉淀(miRIP)方法中,發現lncRNA Sros1(STAT1的抑制性非編碼RNA)被miR-1靶向。miR-1介導的Sros1降解可穩定Stat1 mRNA,并促進IFN-γ-STAT1介導的先天應答。
總而言之,這些發現揭示了復雜的RNA-RNA調控網絡,參與了宿主-病原體相互作用中細胞因子引發的先天反應。
另據澎湃新聞、中國新聞周刊、中國青年報消息,曹雪濤論文質疑者:已收到一些回復
18日,我們報道了南開大學校長、中國工程院院士曹雪濤被曝多篇論文造假,論文實驗圖片有PS痕跡一事。曹雪濤院士也于凌晨在pubpeer網站上做出了回應。 另據荔枝特報專稿 記者/周詩婕、澎湃新聞、中國新聞周刊、中國青年報消息,曹雪濤論文質疑者:已收到一些回復
同日,曹雪濤團隊陸續提供了原始圖片,對部分受質疑的論文進行了解釋。論文質疑者美國學者Elisabeth Bik博士也表示:“已收到回復 化解部分疑慮”。
同日,中國工程院辦公廳工作人員在接受澎湃新聞采訪時表示,中國工程院會針對網絡反映曹雪濤院士的有關問題展開調查。
“我們已經了解到網絡上有關曹雪濤院士的投訴,我們會調查處理這件事情,但是進一步調查處理也需要花時間,具體以什么形式展開調查,目前暫時還不掌握最新情況,只是說我們(中國工程院)肯定會調查。”上述人士表示。
“我們已經了解到網絡上有關曹雪濤院士的投訴,我們會調查處理這件事情,但是進一步調查處理也需要花時間,具體以什么形式展開調查,目前暫時還不掌握最新情況,只是說我們(中國工程院)肯定會調查。”上述人士表示。
曹雪濤回應圖像相似:放錯圖了
備受關注的是曹雪濤本人對于2014年發表在《科學》雜志上論文的回應。質疑者Elisabeth Bik博士表示,這篇論文的補充結果部分,有一張流式細胞術的結果圖。其中,最左邊“未轉染”與最右邊的“Inc-DC RNAi-1”的數據,被懷疑是相似的。曹雪濤親自回應稱,這可能是因為他們放錯了圖;并且在回應中,展示了原始數據,對這種無意的錯誤表示了歉意。
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對于2011年發表在《實驗醫學雜志》及2015年發表在《自然免疫學》上的兩篇論文,作者之一陳濤涌提供了原始數據,并對其中產生異常數據的原因做出解釋。
質疑者Elisabeth Bik博士在其中一篇解釋后回復稱,感謝提供原始數據并解除疑慮。
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對于2018年發表在《細胞免疫學雜志》的論文,第一作者Shuxun Liu 先后兩次回應稱,之所以出現這樣的錯誤是因為在整合編輯文章結果時發生的,已經與該雜志編輯部取得聯系,此后將更正數據。質疑者Elisabeth Bik博士也在此帖中回復,非常感謝解釋和更正此錯誤。
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對于發表2013年《免疫學雜志》上的論文,第一作者Lin Li回復稱,該實驗原始數據已提交至ArrayExpress公共數據庫,材料和方法都已進行描述。質疑者Elisabeth Bik博士隨后回復稱,非常感謝解釋,這很有幫助。
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pubpeer網站:暴露在陽光下的同行評審
據了解,pubpeer網站是一個鼓勵科研人員匿名對已發表的論文進行評論的網站。多位國際知名學者曾因在pubpeer網站上遭到質疑后,引起期刊注意后核實,隨后遭到期刊撤稿。
此次曹雪濤論文遭到質疑的原因大多為圖像異常。質疑者Elisabeth Bik博士向《中國新聞周刊》表示,在一定條件下,實驗出現圖像的多次“重復”是有可能的,比如,蛋白質印跡法采用相同的實驗控制條件和樣本,采用相同的組織切片,圖像會呈現相似性,但這樣的相似性應該在該出現的地方。而就流式細胞儀來說,即便用同樣的樣本,細胞最終落點也不可能完全一致,“只是會大體位于同一象限,大體位置接近,但絕不會每次一樣”。
Elisabeth Bik博士同時強調,她只是將可能存在問題的圖像和論文標注出來,至于這樣的圖像是否構成學術不端,最終要看期刊的裁決,而期刊只有前期審查,才可能杜絕這樣的現象。
質疑者Elisabeth Bik博士還在推特中寫道:最近我提出了一位中國學者論文中的圖像異常。我想強調的是,我沒有指責任何人失職。只是希望大家記住,有些(不必要的)重復也許只是誠實的錯誤。
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