就拿CAR-T療法來說，腫瘤細(xì)胞靶點(diǎn)并未完全突破。目前還未完全掌握所有癌細(xì)胞的表面特異性抗原蛋白，也就是我們所說的靶點(diǎn)。如果想要未來使用CAR-T治療更多種類的癌癥，我們必須不斷地發(fā)現(xiàn)新靶點(diǎn)。其次，CAR-T細(xì)胞或多或少還是會(huì)存在一些風(fēng)險(xiǎn)，例如細(xì)胞因子風(fēng)暴以及神經(jīng)毒性等。最后，也是目前癌癥免疫治療最需要突破的一點(diǎn)：各癌癥患者之間存在極大的治療反應(yīng)差異。
近日，墨爾本倫敦大學(xué)學(xué)院和彼得·麥克卡倫癌癥中心的科學(xué)家們?cè)谶@一領(lǐng)域終于取得了突破：他們發(fā)現(xiàn)，白細(xì)胞釋放出有毒的蛋白質(zhì)來殺死癌細(xì)胞和病毒感染細(xì)胞，不同于化療的殺敵一千自損八百，它們利用自身細(xì)胞包膜的物理特性來保護(hù)自己免受任何傷害。這極大程度上解釋了癌癥患者對(duì)癌癥免疫療法的反應(yīng)差異，相關(guān)文章已在線發(fā)表在《Nature communications》上。
癌癥免疫細(xì)胞治療，是從我們的身體中把與癌細(xì)胞和病毒等異物戰(zhàn)斗的免疫細(xì)胞從患者血液中取出，在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)增加數(shù)量，回輸?shù)襟w內(nèi)，再次恢復(fù)患者免疫的力量，攻擊腫瘤的治療方法。
癌癥發(fā)生之后，人體主要是通過第三道防線進(jìn)行對(duì)抗，發(fā)揮作用的是各類免疫細(xì)胞。而細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL細(xì)胞）則是T細(xì)胞中的主力軍，殺起癌細(xì)胞來干脆利落。這一類細(xì)胞都帶著CD3+CD8+的分子標(biāo)記，它們可以直接攻擊被病原體“附身”的細(xì)胞或者發(fā)生變異的癌細(xì)胞，在查看過細(xì)胞身份證“MHC蛋白”后就會(huì)毫不猶豫的分泌“穿孔素”和“顆粒酶”，能夠直接穿過細(xì)胞的身體（細(xì)胞膜），使細(xì)胞全身溶解而死。
CTL結(jié)合較少的穿孔素并形成抗性
雖然CTL和靶細(xì)胞都暴露在突觸內(nèi)的穿孔素中，但只有靶細(xì)胞膜被破壞，而CTL無一例外地逃脫了。這極大程度上引起了該研究團(tuán)隊(duì)的興趣。為何穿孔素會(huì)有選擇性地進(jìn)行破壞呢？這會(huì)是還謎題的突破點(diǎn)嗎？為此，科學(xué)家們對(duì)穿孔素進(jìn)行了研究。
穿孔素是負(fù)責(zé)打孔的蛋白質(zhì)。他們發(fā)現(xiàn)穿孔素對(duì)細(xì)胞表面的粘附強(qiáng)烈地依賴于 molecules—so-called 包圍和保護(hù)白血球的膜中的脂質(zhì)。在最初，分泌的穿孔素通過鈣依賴性膜結(jié)合與靶細(xì)胞相互作用，通過其C2結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)。其次是低聚成短和非插入式預(yù)孔組件，并最終通過插入和進(jìn)一步組裝整個(gè)成熟孔跨質(zhì)膜。越來越多有序和更緊密的脂質(zhì)分子堆積導(dǎo)致穿孔素結(jié)合減少，并且當(dāng)人為地破壞白細(xì)胞中這種脂質(zhì)的順序時(shí)，細(xì)胞對(duì)穿孔素便變得更加敏感。當(dāng)白細(xì)胞暴露在如此多的穿孔素中，結(jié)合穿孔素仍然不能殺死白細(xì)胞，這表明必須有另一層保護(hù)。進(jìn)一步探索發(fā)現(xiàn)，這是因?yàn)橐恍┲|(zhì)分子的負(fù)電荷被運(yùn)送到細(xì)胞表面，與剩馀的穿孔素結(jié)合，阻止它破壞細(xì)胞膜。
脂質(zhì)順序可保護(hù)膜免受穿孔素的形成
其實(shí)，現(xiàn)有研究已經(jīng)提示了我們，局部脂質(zhì)順序可以改變細(xì)胞之間的交流方式。但令人驚訝的是，精確的物理膜特性也可以提供如此重要的保護(hù)層來抵御分子打孔機(jī)（穿孔素）。
在本次研究中，研究人員了解到CTLs通過在突觸內(nèi)質(zhì)膜的兩種保護(hù)特性來實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)：CTL膜排斥穿孔素通過將其脂類在免疫突觸中的有序狀態(tài)（脂筏），同時(shí)也暴露在突觸內(nèi)的磷脂酰絲氨酸（PS），從而產(chǎn)生負(fù)電荷的匯，隔離并使任何殘留的穿孔素失活。細(xì)胞對(duì)穿孔素的抗性支持了它們殺死多個(gè)目標(biāo)的能力，并使它們能夠維持免疫平衡從而進(jìn)行自我保護(hù)?？傊?，CTL通過動(dòng)態(tài)控制其膜脂組成來保護(hù)自己免受穿孔素的侵害。
參考文獻(xiàn)
Jesse A. Rudd-Schmidt, Adrian W. Hodel, Lipid order and charge protect killer T cells from accidental death
https://nature/articles/s41467-019-13385-x
