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肺動脈高壓指肺動脈壓力升高超過一定界值的一種血流動力學和病理生理狀態，可導致右心衰竭，可以是一種獨立的疾病，也可以是并發癥，還可以是綜合征。其血流動力學診斷標準為：海平面靜息狀態下，右心導管檢測肺動脈平均壓≥25mmHg。

依據病理表現、血流動力學特征以及臨床診治策略將肺動脈高壓分為五大類：①動脈性肺動脈高壓；②左心疾病所致肺動脈高壓；③缺氧和/或肺部疾病引起的肺動脈高壓；④慢性血栓栓塞性肺動脈高壓；⑤多種機制和/或不明機制引起的肺動脈高壓。

肺動脈高壓隨病情進展可有如下表現：氣促、疲勞、乏力、運動耐量減低、暈厥、心絞痛或胸痛、聲音嘶啞、右心衰的癥狀等。

肺動脈高壓較難治愈，以控制病情為主，目前用于臨床的抗肺動脈高壓藥物主要有前列環素類似物、前列環素受體激動劑、內皮素受體拮抗劑、磷酸二酯酶-5抑制劑以及可溶性鳥苷酸環化酶受體激活劑，但均存在一定的問題。

以下逸仙藥師介紹十種用于治療肺動脈高壓的藥品，注意以下內容僅供學習參考，具體用藥需醫生指導使用，不可擅自購藥使用。（圖片來源于網絡，不作為用藥依據。）

磷酸二酯酶-5(PDE-5)抑制劑

PDE-5 抑制劑通過抑制環鳥苷酸(cGMP)分解，增加 NO 含量而起作用。此類藥物有西地那非、他達拉非、伐地那非。

1、西地那非

西地那非可抑制 5 型磷酸二酯酶（PDE5），增強一氧化氮（NO）的作用，舒張血管平滑肌，選擇性擴張肺內血管，降低肺動脈高壓患者肺循環阻力，改善其癥狀和提高其運動耐量。肺動脈高壓患者對西地那非耐受性較好，一般只有輕微副作用，最常見副作用是低血壓、頭痛、臉紅、鼻塞、視覺異常等。

西地那非的作用特點是療效隨時間延長而降低，需加大劑量方可維持療效，但隨著劑量加大，不良反應也增多，目前不推薦采用大劑量方式治療肺動脈高壓。

2、他達拉非

他達拉非對肺血管的擴張反應最為持久；但與西地那非相比，他達拉非并不能提高動脈氧合作用。有研究顯示，他達拉非治療 PAH-CHD 效果良好，且治療兒童患者同樣安全有效。

注意他達拉非的不良反應包括頭痛、臉紅、消化不良和低血壓，與硝酸酯類、抗高血壓藥同時服用可致嚴重低血壓。

內皮素受體拮抗劑

內皮素-1(ET-1)通過 ET-A 受體和 ET-B 受體起作用。目前，雙重受體拮抗劑有波生坦和馬西替坦兩種，而選擇性 ET-A 受體拮抗劑僅有安立生坦。

3、波生坦

波生坦為雙重內皮素受體拮抗劑，可競爭性地結合內皮素受體A和內皮素受體B，降低肺血管和全身血管阻力，并且在不增加心率的情況下增加心臟輸出量。適用于治療 WHO 功能分級Ⅱ級-Ⅳ級的肺動脈高壓的患者，以改善患者的運動能力和減少臨床惡化。

波生坦有效性的研究主要包括 WHO 功能分級Ⅱ級-Ⅳ級的特發性或遺傳性 PAH(60%)、與結締組織病相關的 PAH(21%)及與左向右分流先天性心臟病相關的 PAH(18%)患者。研究顯示，波生坦可改善肺動脈高壓患者運動能力和血流動力學。研究發現，使用 4 年之久，患者運動耐力和生活質量仍呈改善狀態。

波生坦的主要不良反應為影響肝功能，用藥前應進行肝功能檢查，建議使用本藥的患者長期監測肝功能；此外波生坦可加重水鈉潴留和水腫；禁用于妊娠或將妊娠者。其他常見不良反應有：腹瀉、貧血、低血壓、鼻出血、心悸、暈厥、頭痛等。

4、馬西替坦

作為雙重受體阻滯劑，在減輕肺纖維化，阻斷內皮素受體方面顯著強于波生坦，而且對膽鹽排出泵無阻斷作用。此藥目前在國內未上市。

5、安立生坦

安立生坦對內皮素受體A有高選擇性，對 ET-A 受體拮抗作用較 ET-B 受體強 4000倍，可擴張肺動脈血管，降低肺動脈壓力，改善臨床癥狀，安立生坦的有效半衰期為9小時，每天只需服用一次。

注意安立生坦可致胎兒畸形的風險，用藥期間要嚴格避孕，禁用于已經懷孕的及哺乳期婦女。雖對肝功能無顯著影響，但也有肝損的可能，用藥前應進行肝功能檢查，用藥期間應每月查一次肝功能。其常見不良反應有：體液潴留、疲勞、眩暈、頭痛、心悸、貧血、腹痛、惡心、鼻炎、潮紅等。

前列環素類藥物

前列環素可抑制血管平滑肌細胞生長和血小板聚集，使血管平滑肌細胞內環腺苷酸(cAMP)增加而松弛血管。目前國內僅有吸入型伊洛前列素、貝前列素片和曲前列尼爾注射劑等制劑，國外還有依前列醇。以上藥品為前列環素類似物，而司來帕格是一種口服前列環素受體激動劑，其結構有別于前列環素。

6、依前列醇

依前列醇是前列腺素 I2，又叫前列環素，它可通過增加血小板中的 cAMP 抑制血小板聚集，具有抗凝作用。同時，它可通過肺循環時不被代謝，可以較明顯快速降低肺血管阻力, 升高心排血量，可用于治療肺動脈高壓。由于此藥反跳現象嚴重，限制了其臨床應用。

7、伊洛前列素吸入溶液

伊洛前列素是一種人工合成的前列環素類似物。具有抑制血小板聚集、擴張小動脈與小靜脈、抗炎作用。吸入伊洛前列素可直接擴張肺動脈血管床，可持續降低肺動脈壓力與肺血管阻力，增加心輸出量，使混合靜脈血氧飽和度得到明顯改善，可用于中度原發性肺動脈高壓。對體循環血管阻力以及動脈壓力影響很小。

注意伊洛前列素可增強降壓藥的抗高血壓作用，如果出現明顯的低血壓，可通過減少伊洛前列素溶液來糾正。因為伊洛前列素有抑制血小板功能的作用，因此與抗凝藥物合用時可增加出血的危險性，如果發生出血，應停用伊洛前列素。

伊洛前列素的不良反應：惡心、嘔吐、腹瀉、頭痛、咳嗽、低血壓。肝功能異常、腎功能衰竭者，應考慮減量。出血性疾病、妊娠哺乳期婦女禁用，注意避孕。

8、曲前列尼爾

曲前列尼爾主要通過直接舒張肺和全身動脈血管床并抑制血小板聚集發揮作用。可用于治療肺動脈高壓（PAH，WHO 分類 1），以減輕運動引起的相關癥狀。在建立曲前列尼爾療效的研究中﹐研究受試者包括 NYHA 功能分級Ⅱ～Ⅳ級的原發性和遺傳性肺動脈高壓（58%）、與先天性體肺循環分流相關的肺動脈高壓（23%）以及與結締組織疾病相關的肺動脈高壓（19%）。

曲前列尼爾的不良反應有疼痛、腹瀉、下頜疼痛、水腫、血管擴張以及惡心等。

9、司來帕格

司來帕格是一種口服前列環素受體（IP 受體）激動劑，其結構有別于前列環素。司來帕格經羧酸酯酶 1 水解為活性代謝產物，活性代謝產物的效力約為司來帕格的 37 倍。司來帕格及其活性代謝產物可選擇性作用于IP受體，而對其他前列腺素受體（EP1-4、DP、FP 和 TP）無作用。司來帕格用于治療肺動脈高壓（PAH，WHO 第 1 組）以延緩疾病進展及降低因 PAH 而住院的風險，其有效性已在一項長期研究中得到證實。

司來帕格最常被報告的不良反應是頭痛、腹瀉、惡心嘔吐、下頜疼痛、肌痛、肢體疼痛、關節痛和面部潮紅。這些反應在劑量滴定期間較常發生。

鳥苷酸環化酶激動劑

10、利奧西呱

能夠直接刺激鳥苷酸環化酶，增強其對低水平 NO 敏感性。對動脈性肺動脈高壓和血栓栓塞性肺動脈高壓均有效。其常見的不良反應有低血壓、頭痛、頭暈、消化不良、外周水腫、惡心、腹瀉和嘔吐等。在接受利奧西呱治療的 CTEPH 或 PAH 患者中，觀察到嚴重的咯血和肺出血，包括死亡結局的病例。

注意妊娠婦女、嚴重肝功能不全者禁用，禁止與特異性 5 型磷酸二酯酶抑制劑（例如西地那非、他達拉非或伐地那非）或非特異性 PDE 抑制劑（例如雙嘧達莫或茶堿）、硝酸甘油等聯合應用。

小結

聯合作用機制不同的藥物，理論上可以增強治療效果，但具體如何聯合以達到最佳效果，目前尚無明確證據，其安全性和性價比也有待進一步研究。目前證據比較充分的是，前列環素類（如伊洛前列素）或內皮素受體拮抗劑（波生坦）與磷酸二酯酶-5(PDE-5)抑制劑（如西地那非）聯合應用安全、有效，而其他聯合治療是否有效尚有爭議。

對于接受最佳藥物聯合治療仍無效的肺動脈高壓患者，如有適應癥，可進行介入治療、肺動脈血栓內膜剝脫術或者肺移植術。

圖片來源于網絡，感謝圖片作者，有關涉及產家的品種僅供學習理解使用，不代表推薦立場！

作者：中山大學孫逸仙紀念醫院 陳楚雄

審核：中山大學孫逸仙紀念醫院 伍俊妍

編輯：中山大學孫逸仙紀念醫院 郭詩靜