左力 教授

北京大學人民醫院腎內科

「糖尿病合并慢性腎病（CKD）管理現狀不如人意，近 20 年來，沒有延緩糖尿病合并 CKD 疾病進展的藥物出現，眾多 CKD 新藥研發以失敗告終。eGFR 下降和蛋白尿升高是造成患者預后不佳的重要因素，心血管死亡是糖尿病合并 CKD 患者的主要死因，且 CKD 顯著增加糖尿病患者的低血糖風險，使得糖尿病合并 CKD 治療藥物的選擇具有局限性。令人欣喜的是，腎臟結局研究 CREDENCE 研究證實了 SGLT2 抑制劑卡格列凈的腎臟硬終點獲益，基于 CREDENCE 研究，FDA 批準卡格列凈的腎臟獲益適應癥，成為透過糖尿病合并 CKD 陰云的一線曙光。CANVAS 研究證實卡格列凈確切的心血管獲益，且其具有不增加低血糖風險、降低尿酸等諸多優勢。更為利好的消息是，目前卡格列凈已經進入醫保，價格的大幅降低，使可及性顯著提高，更多糖尿病合并 CKD 患者將會從這種治療中獲益，且為腎內科醫生治療此類患者提供了一種新的重要武器！」

近 30 年來，糖尿病合并 CKD 患病風險改善不如心血管、卒中等其他并發癥，仍是難以控制的糖尿病并發癥，且腎臟疾病顯著增加 2 型糖尿病（T2DM）患者死亡風險。在中國糖尿病并發癥的直接醫療費用中，腎臟并發癥所占比例最高。

糖尿病合并 CKD 的治療困境

近 20 年來，沒有延緩糖尿病合并 CKD 疾病進展的藥物出現。eGFR 下降和蛋白尿升高是造成患者預后不佳的重要因素，心血管死亡是糖尿病合并 CKD 患者的主要死因，且 CKD 顯著增加糖尿病患者的低血糖風險，使得糖尿病合并 CKD 治療藥物的選擇具有局限性。

2001 年 RENAAL 和 IDNT 研究證實了 RAAS 抑制劑對 T2DM 合并 CKD 患者的腎臟硬終點獲益，從此 ACEI/ARB 的腎臟獲益受到指南推薦，成為糖尿病合并 CKD 標準治療藥物。

然而，不同研究提示，使用 RAAS 抑制劑后，伴或不伴糖尿病的 CKD 患者 eGFR 下降速度仍較快，其中在 RENAAL 和 IDNT 研究中的 T2DM 合并 CKD 患者 eGFR 年下降率分別為 4.5% 和 5.2%。對于糖尿病合并 CKD 不伴高血壓的患者，2017 CDS 指南指出使用 ACEI 或 ARB 可延緩蛋白尿進展，但尚無證據顯示其可帶來腎臟終點事件（如終末期腎病）獲益 [1] 。另外，對于糖尿病合并 CKD 患者來說，心血管死亡為主要死因，而在 RENAAL 和 IDNT 研究中，RAAS 抑制劑并未降低 T2DM 合并 CKD 患者的全因死亡和心血管死亡風險，且缺乏以心血管結局為第一終點的研究。

SGLT2 抑制劑：透過糖尿病合并 CKD 陰云的一線曙光

過去 20 多年，眾多 CKD 新藥研究均以失敗告終！直至 2019 年 CREDENCE 研究公布，終于迎來了糖尿病合并 CKD 陰云中的一線曙光！SGLT2 抑制劑卡格列凈作為糖尿病合并 CKD 的突破性療法，其腎臟結局和心血管結局研究證實可解決上述困境。其治療優勢體現在以下幾個方面：

01

腎臟獲益

CREDENCE 研究是 20 年來首項證實腎臟硬終點獲益的臨床研究。研究發現，與安慰劑相比，卡格列凈可降低 T2DM 合并 CKD 患者腎臟復合硬終點風險達 30%，終末期腎病風險降低 32%，且短期內可看到蛋白尿明顯改善（降低 31%），eGFR 下降速度延緩 2.74 ml/min/1.73 m 2 /年。基于 CREDENCE 研究，FDA 批準卡格列凈的腎臟獲益適應癥。

02

心血管獲益

CANVAS 研究為心血管硬終點研究，證實卡格列凈顯著降低主要心血管不良事件（心血管死亡、非致死性卒中或非致死性心肌梗死）風險達 14%。基于此，卡格列凈成為全球第一個獲得 FDA 批準心血管死亡、心肌梗死、卒中風險獲益適應癥的口服降糖藥。而且，CANVAS 研究中觀察到的心血管獲益，在 CREDENCE 研究中也得到了印證。卡格列凈的心腎雙獲益證據充分，未來在糖尿病合并 CKD 治療方面可能會發揮重要作用。

03

不增加低血糖

SGLT2 與 SGLT1 均是尿糖排泄的決定因素，正常情況下，腎臟 SGLT2 負責約 97%（約 155 g）的葡萄糖重吸收，而 SGLT1 僅負責約 3%（約 5 g），當腎臟 SGLT2 完全被抑制時，SGLT1 的重吸收能力代償性提高 50%（約 80 g），當腎小球濾過的血糖低于 80 g/d 時，則完全被 SGLT1 重吸收，因此卡格列凈降低腎糖閾最低在 4.4～5.0 mmol/L 左右就不會有尿糖繼續排泄，未達到低血糖閾值 3.9 mmol/L，從而完全沒有低血糖的顧慮。研究顯示，單藥或以二甲雙胍為基礎的雙聯方案中，SGLT2 抑制劑不增加低血糖風險，但當與有低血糖風險的降糖藥聯用時，需注意聯用藥物低血糖的發生風險。

04

降低尿酸

血清尿酸水平增高可加速腎臟損傷。SGLT2 抑制劑增加腔內葡萄糖濃度，刺激由 GLUT9 亞型 2 或任何其他轉運蛋白介導的近端小管中的尿酸排泄，抑制由 GLUT9 亞型 2 介導的尿酸重吸收，從而降低血尿酸水平。CANVAS 研究亞組分析顯示，與安慰劑相比，卡格列凈可顯著降低血清尿酸水平，并使首發及復發痛風不良事件風險發生減半。

更為利好的消息是，目前卡格列凈已經進入醫保，價格的大幅降低，使可及性顯著提高，更多糖尿病合并 CKD 患者將會從這種治療中獲益，且為腎內科醫生治療此類患者提供了一種新的重要武器！

參考文獻：

1. Marre M, et al. BMJ. 2004; 328(7438): 495.

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