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血液里的秘密——造血干細胞
正文
造血干細胞的研究歷史
造血干細胞，顧名思義，就是所有血液細胞的祖宗。其實它也是各種免疫細胞的祖宗，可以發育成各種髓細胞和淋巴細胞，同時還具有很強的自我更新能力。
這是個非常富有神秘色彩的概念，不像大家所想象的那樣是個現代詞匯，最早提出于十八世紀，并引發了生命科學界長達兩個多世紀的曠日持久的不懈探索，與人類對血液系統和免疫系統的認識密切相關。
早在1774年，休森就提出了“造血細胞起源定位”的問題，認為血細胞起源于淋巴組織；1846年，胚胎學家韋伯和克里克爾證明肝臟是造血的的主要部位；1868年，諾伊曼和比薩彼若分別提出了骨髓是成人造血的重要部位的觀點，但直到十九世紀末才得到廣泛接受；1898年帕彭海姆采用改良若曼諾斯基染色法，追蹤到了原始單個核細胞，并認為這是所有血細胞的共同始祖細胞；1961年，加拿大科學家蒂爾和麥卡洛克發明了著名的脾集落生成單位證實確實存在有一種具有再植和多向分化能力的細胞，即造血干細胞。
此后，科學界對造血干細胞的研究不斷深入，對它的認識也在不斷的加深，因為整個造血調控的機制是多層次復合網絡式的，整體的各器官、組織、細胞、分子、亞分子等多層次都有影響造血調控機制的因素，所以，造血干細胞有了現代的新定義：造血干細胞是機體內最獨特的體細胞群，具有及其高度的自我更新、多向分化、跨系分化與重建長期造血的潛能，以及損傷后再生的能力；此外還具有廣泛的遷移和特異性的歸巢特性，能優先定位于相應的造血微環境中，并以非增殖狀態和缺乏相關抗原的方式存在。
造血干細胞具有以下這些特點：
首先，它們必須具備重建造血功能。也就是說，當一個機體完全失去造血功能后，只要還有造血干細胞存在或者有造血干細胞被引入（移植），那么這個機體就有可能恢復造血功能并維持今后的永久性正常造血。（就像中國古代神話中大禹治水時所使用的“息壤”一樣，生生不息，永不枯竭。）
其次，造血干細胞有著高度的自我更新自我維持的能力。這個能力有兩個方面:一方面，它不能自我擴增（至今沒有任何實驗證明造血干細胞在正常情況下能夠在體內或體外擴增）；另一方面，它的子代細胞可以保持造血干細胞的全部特性不變（具體原因我們將在下一節討論）。99.5%的造血干細胞處于靜止狀態，不進行DNA的合成和有絲分裂，它們只是靜靜的待在它們的小環境里，默默的等待著……等待著……
第三，造血干細胞有“回家”的能力，它可以自己找到自己的“家”，也就是適合自己生存的地方，這就是我們所說的“歸巢”。就像識途老馬一樣，永遠知道自己可愛的家園在哪里。它們可以從自己的家園里游出，在外周血中“游蕩”一圈，再尋找到并進入微環境適宜的“龕”中，并定居其中。
最后，造血干細胞也沒有特異性的形態學特征，也就是說我們不能簡單的通過細胞的長相來判斷它是否是造血干細胞；也沒有特定的表面標志物來確定哪些細胞是造血干細胞，基本上，在實驗和應用領域，我們會把特異性高表達CD34的細胞歸類于造血干細胞(其實也有少數造血干細胞不表達CD34)。
造血干細胞從哪兒來
造血干細胞來源于發育中的胚胎。
我們都知道，我們都是由受精卵發育而來的。當受精卵數次分裂開始分化為胚胎和胚外結構的同時，就開始了造血干細胞的分化，它們出現于胚外結構的卵黃囊血島，外層分化為原始的血管網，內層就分化為最早的造血干細胞。
在胚胎發育的第15周，胎肝的造血能力逐漸上升，脾臟則在第3個月左右參與造血，胸腺淋巴結也在胚胎的第4個月開始參與造血。
但實際上造血干細胞最多的，還是來源于骨髓。從妊娠第9-12周開始，骨髓就開始發育，到7個月時骨髓腔就充滿了富含造血干細胞的紅骨髓，從此，骨髓成為主要的造血器官并保持終身。來源于肝臟的造血干細胞經血液循環遷移，棲居于骨髓中，一邊維持自身數目與特性的穩定，一邊增殖分化，為機體提供源源不絕的血液細胞。
簡單的說，就是：卵黃囊→胚肝→骨髓。
（307-青藤轉化醫學中心主任劉兵團隊發現小鼠胚胎腦部存在造血干細胞發育位點，并發表于2012年11月2日的《Cell Stem Cell》雜志，題目為《Mouse Embryonic Head as a Site for Hematopoietic Stem Cell Development》）
那么，在骨髓中的造血干細胞又是如何一邊維持自己的數目和特點，一邊分化增殖為機體提供源源不絕的血液呢？
有很多種學說，目前占統治地位的是“不對稱有絲分裂”。就是說當造血干細胞分裂時，進行的是不對稱的有絲分裂，一個子代細胞保持造血干細胞的全部特征不變，而另一個子代細胞則走入繼續增殖分化的不歸路。這樣，造血干細胞就可以在體內可以長期或永久性地重建造血。
造血干細胞一旦變成早期的造血祖細胞，就立即恢復了對稱性的有絲分裂，但自我更新和自我維持的能力也就開始下降，隨著造血祖細胞增殖能力的提高，自我更新的能力就越加下降，邊增殖邊分化，最后完全失去自我更新能力。所以造血祖細胞只能在體內短期的重建造血，而不能長期或永久的重建造血。
造血干細胞可以干什么
我們知道，正常人體每天各種血細胞的更新量是非常巨大的，以一個體重70公斤的人計算，每天需要更新十億個血細胞，其中包括2千萬的紅細胞、4千萬的血小板、7百萬的粒細胞以及其他近12個不同系列的血細胞。而這個過程僅靠造血系統內很少量的造血干細胞的自我更新和多向分化以及造血祖細胞的大量擴增就可以完成。人體內的造血細胞每時每刻都必須要進行擴增，才能保障機體的正常生理功能。
在臨床上，造血干細胞移植已經成為一項重要的治療手段，應用于治療多種嚴重疾病中。
大家都知道骨髓造血干細胞的移植可以用于治療白血病，新聞里經常會有這樣的報道，但是大家知道嗎？最早進行骨髓移植的卻是治療輻射病。1945年，美國在日本廣島和長崎投下兩顆原子彈后，造成大量傷亡，其中有很多都是輻射病，傷者骨髓抑制，失去了自我造血的能力，于是就有人嘗試利用骨髓移植的方法來治療這些病人。因為這些輻射已經摧毀了這些病人的免疫系統，所以得到了異乎尋常的成功。從此，骨髓移植開始成為了一項醫學技術，在救死扶傷的第一線為我們人類造福。
一般情況下，對成人來說造血干細胞主要存在于扁平骨的紅骨髓中，一個成人的紅骨髓一般總量有3000克。一般會以CD34陽性，也就是大量表達CD34蛋白的造血細胞作為造血干細胞的標志。國際上在這個問題上的共識是，臨床標準輸入量是20萬個細胞每公斤體重。也就是說一個50公斤的人，如果要進行造血干細胞的移植的話，需要1千萬個CD34陽性的細胞。
除了骨髓外，正常人體的外周血中也有著及其少量的造血干細胞，而如果我們用藥物使骨髓中的造血干細胞“動“起來，跑到外周血中，我們就可以直接用外周血分選的方法來收集造血干細胞了，一般動員劑會使外周血中的CD34陽性的細胞增加20~30倍。這也是目前造血干細胞移植中最常用的方法。
此外，還有就是臍血。足月的胎兒在分娩時，造血干細胞還處于從胎肝向骨髓轉移的過程中，所以在臍血中會含有一定量的造血干細胞，一份100毫升的臍血含CD34+的細胞為40萬到200萬個，由此可見一份臍血的造血細胞至少需要擴增10~20倍才能符合移植的需求。
我國等待造血干細胞移植的患者有數百萬，僅白血病患者每年就新增4萬以上，要成功地進行造血干細胞移植治療，捐獻者與患者之間的HLA型別要相合。如果不合，移植后就會產生嚴重的移植物抗宿主反應，甚至危及患者的生命。因此,必須建立中國人的造血干細胞捐獻者資料庫，并且是參加的志愿者越多，庫容量越大，患者找到相合捐獻者的機會就越多，“生機”就越多。
HLA分型就像血型，但是比血型要復雜的多。由于不同種族、不同個體的HLA千差萬別，必須采用一定的方法對捐獻者和患者的HLA型別進行確定，從而選擇與患者HLA相配合的捐獻者進行移植，這是造血干細胞移植治療成功的關鍵。人類非血緣關系的HLA相合率是幾百分之一到萬分之一，在較為罕見的HLA型別中，相合的幾率只有幾十萬分之一，由于我國獨生子女家庭的普遍性，高相合率人群減少，今后移植主要依靠在非血緣關系供者中尋找相合者。
造血干細胞的其他功用
我們還想用造血干細胞干什么？
20世紀90年代的幾項研究顯示，造血干細胞除了具有重建造血和免疫系統的功能以外，在體外經誘導還可以向非血細胞系列分化，隨后又有幾項研究表明上述研究結果在體內也能得到某些證實。這一系列重大發現對生命科學的基礎性研究是具有劃時代意義的，對細胞組織工程或干細胞工程研究能解決種子細胞來源問題，臨床應用上則對治療相應臟器功能衰竭以及遺傳性疾病具有巨大的潛在價值。
從1997年開始，各國科學家不斷的研究出造血干細胞可以向肝臟細胞、腦的星形膠質和少突膠質細胞、肌肉前體細胞、心肌細胞、毛細血管、以及小動脈中的內皮細胞和平滑肌細胞分化。目前，利用造血干細胞的可塑性進行橫向分化的研究正在如火如荼的展開，包括我國在內的各國科學家都在為了這個同樣的理想不懈的奮斗著。
此外，在造血干細胞領域的研究還有另一個熱點，就是造血干細胞的體外擴增，這樣就可以通過自儲微量健康的造血干細胞用于自己的造血移植、成份輸血、基因治療以及細胞組織工程，這在鬧“血荒”的當今該有多重要啊！
血液一直被人類看做是生命的源泉，作為血液之源，造血干細胞的研究對我們人類的健康長壽至關重要，也是目前為止在干細胞領域研究最多，應用最多，應用前景最廣最光明的一個方向。
