重性精神疾病，如精神分裂癥、雙相情感障礙和抑郁癥等，給人類的精神衛生健康帶來了巨大威脅。近年來，一系列研究表明遺傳因素在重性精神疾病的發生中起到關鍵作用。然而，盡管大量全基因組關聯分析（GWAS）鑒定到多個與重性精神疾病顯著相關的位點，其中具有功能性影響，在疾病相關生理病理變化中起作用的遺傳位點和易感基因仍不清楚。與此同時，累積證據亦表明不同精神疾病可能在某些基因組某些區域有著同樣的遺傳易感因素，這些遺傳易感因素很可能與疾病共有的一些表型（如認知損傷等）有關。基于此，中國科學院昆明動物研究所開展了系統的遺傳學和功能基因組學研究，致力于探索在精神疾病發生中起關鍵作用的功能性易感位點及易感基因。
科研人員首先綜合分析了包括精神分裂癥、雙相情感障礙和抑郁癥等精神疾病的大規模基因組數據和人腦組織轉錄組測序數據，重點關注了過往GWAS中報道與這些疾病均顯著相關的染色體3p21.1區域。在染色體3p21.1區域內鑒定出大量能夠顯著增加多種精神疾病發生風險的獨立遺傳變異，如rs2251219和rs4481150等。進一步研究發現，這些變異的風險等位基因均與大腦中NEK4，GNL3基因表達的上升，以及RBRM1基因表達的下降顯著相關。值得注意的是，上述變異的精神疾病風險等位基因也對應更差的認知水平和較低的大腦活躍程度。更為重要的是，當科研人員在體外培養的神經元中分別過表達NEK4，GNL3基因，或敲降PBRM1基因時，這些神經元呈現出蘑菇狀樹突棘密度的顯著下調。鑒于蘑菇狀樹突棘已被證實在突觸傳遞和認知功能中起關鍵作用，其密度的降低很有可能是不同精神疾病所共享的一個病理變化過程。這些數據形成了一個完整的證據鏈，一方面進一步證實了染色體3p21.1區域在精神疾病發生及相關表型中的關鍵作用，另一方面也為解析其對疾病發生的具體影響提供了線索。
該成果日前以The genome-wide risk alleles for psychiatric disorders at 3p21.1 show convergent effects on mRNA expression, cognitive function, and mushroom dendritic spine 為題，在線發表在Molecular Psychiatry 雜志上。昆明動物所碩士研究生楊智輝和周丹陽，及博士研究生李慧娟為文章的共同第一作者，昆明動物所研究員李明和助理研究員肖瀟為文章的共同通訊作者。該研究工作得到國家自然科學基金委等的資助。
染色體3p21.1區域精神疾病易感位點影響易感基因的表達，并進而導致樹突棘形態改變
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