2020年是農(nóng)歷鼠年，開啟了新一輪十二生肖序列。
這種小型哺乳動(dòng)物，不僅在生肖中排行老大，論起在現(xiàn)代科學(xué)上的咖位，也是名列前茅。
都說(shuō)老鼠過(guò)街，人人喊打。“碩鼠碩鼠，無(wú)食我黍”的悲涼歌聲在中國(guó)回蕩千年，鼠疫也在中世紀(jì)的歐洲留下了“黑死病”的陰影。那么，實(shí)驗(yàn)小白鼠有何特殊之處，倍受科學(xué)家青睞？
被熒光標(biāo)記的實(shí)驗(yàn)鼠
誠(chéng)然，一些品種的小白鼠非常經(jīng)典，它們的“科研生涯”可追溯到數(shù)百代前的祖先，造成了大家對(duì)實(shí)驗(yàn)鼠的刻板印象。其實(shí)，各種毛色的老鼠都在為科學(xué)獻(xiàn)身。
甚至，隨著研究深入，科學(xué)家對(duì)實(shí)驗(yàn)鼠的要求走向多樣化、精細(xì)化。從一開始的雜交、近交培育，到隨機(jī)誘導(dǎo)基因突變，再到現(xiàn)在的精準(zhǔn)基因編輯，百變實(shí)驗(yàn)鼠，為了人類的科學(xué)事業(yè)，承擔(dān)了許多本不屬于它們的人類疾病。
近親“亂倫”的后代
一切開始于美國(guó)馬塞諸塞州格蘭比的一個(gè)農(nóng)場(chǎng)。
20世紀(jì)初，退休教授艾比?拉斯洛浦（Abbie Lathrop）從中國(guó)、日本和歐洲的養(yǎng)鼠愛(ài)好者中收購(gòu)不同品種的小鼠，并培育出了一些“新奇”的毛色，風(fēng)靡一時(shí)。
哈佛大學(xué)生物學(xué)家威廉?卡斯?fàn)枺╓illiam Castle）也被這些“時(shí)髦”的嚙齒動(dòng)物吸引，他想到了孟德爾的遺傳理論。
學(xué)過(guò)高中生物的讀者應(yīng)該還記得和孟德爾的豌豆們糾纏的日子，把或圓或皺、或黃或綠的豌豆不斷雜交，依據(jù)后代的統(tǒng)計(jì)數(shù)字推測(cè)哪些基因是顯性的，哪些是隱性的。
卡斯?fàn)柛懔艘恍┬∈蟀娴拿系聽枌?shí)驗(yàn)，奠定了在哺乳動(dòng)物遺傳學(xué)界的元老地位。要知道，此前鼠類只會(huì)應(yīng)用在傳統(tǒng)的解剖實(shí)驗(yàn)中。不過(guò)，隨著和小鼠毛色有關(guān)的基因逐漸被研究透了，學(xué)界開始失去興趣。
1909年，哈佛本科生克拉倫斯?庫(kù)克?利特爾（C.C. Little）再次掀起波瀾。為了在小鼠身上移植并研究腫瘤，他決心得到更為同質(zhì)的小鼠品種。
在這里，要介紹一個(gè)叫“近親系”的概念。如果你要研究某一種因素（如藥物、飼料、環(huán)境）等對(duì)小鼠的影響，肯定要盡量控制小鼠的其他背景保持一致。
孟德爾研究的豌豆是一種自花傳粉的植物，可以理解為自己和自己交配，在自然界得到的后代均為純種，外表和基因完全對(duì)應(yīng)，因此研究起遺傳性狀尤其便利。
但小鼠可不是。為了盡量得到遺傳背景相似的小鼠，必須要在近親之間不斷繁殖，經(jīng)過(guò)幾代后越來(lái)越“純”。
這樣強(qiáng)制小鼠在兄弟姐妹間“亂倫”的行為招致了倫理爭(zhēng)議，此外，包括卡斯?fàn)栐趦?nèi)的一些生物學(xué)家認(rèn)為近親繁衍的后代不夠健康，科研價(jià)值也下降了。
無(wú)論如何，利特爾還是利用20代的近親繁衍得到了一種名為DBA的近親系，毛色為隱性的淡棕色。
DBA小鼠
很多人認(rèn)為，這就是第一代現(xiàn)代意義上的實(shí)驗(yàn)小鼠。
走向諾貝爾獎(jiǎng)
“近親系”實(shí)驗(yàn)小鼠很快流行起來(lái)，有些繁衍到近日已經(jīng)成為主流品系，比如著名的C57BL/6。作為全世界第一個(gè)完成基因組測(cè)序的小鼠品系，這種黑色小動(dòng)物可以為許多突變基因提供遺傳背景。
一只C57BL/6雌性小鼠
另一種也很常見的BALB/c則符合我們對(duì)實(shí)驗(yàn)小白鼠的所有想象：白色的毛發(fā)、紅色的眼睛、圓潤(rùn)的身軀。
1912年，美國(guó)紐約紀(jì)念醫(yī)院的哈希?巴格（Halsey J.Bagg）從俄亥俄州一鼠販處購(gòu)得一批野生的白化小鼠。BALB這個(gè)名字即Bagg與Albino（白化）兩個(gè)詞合成。
它們代代近親繁衍，歷經(jīng)不少生物學(xué)家之手，其中就包括利特爾。1935年，BALB小鼠傳到了美國(guó)遺傳學(xué)家喬治?斯奈爾（George Snell）那里，后者把它們帶到了位于緬因州的杰克遜實(shí)驗(yàn)室。
斯奈爾延續(xù)了利特爾關(guān)于小鼠腫瘤移植的研究，想知道為什么生物有時(shí)候會(huì)接受移植物，有時(shí)候又排斥。他利用兩個(gè)近交系，反復(fù)回交（親本與后代交配），每次都篩選表現(xiàn)出與親本不同形狀的后代，得到了只在一個(gè)位點(diǎn)上雜合的同源株。最終，斯奈爾找到了調(diào)節(jié)細(xì)胞表面免疫反應(yīng)的相關(guān)基因，并以此獲得了1980年的諾貝爾獎(jiǎng)。
BALB/c小鼠
這是實(shí)驗(yàn)小鼠自DBA品系誕生后的又一高光時(shí)刻。培育到這一代，生物學(xué)家發(fā)現(xiàn)近親系小鼠已經(jīng)適用于各種各樣的生物學(xué)實(shí)驗(yàn)，富有無(wú)限可能。
而杰克遜實(shí)驗(yàn)室也發(fā)生了傳奇的演變。由于股市崩盤，缺乏資金的杰克遜實(shí)驗(yàn)室為了撐過(guò)大蕭條時(shí)期，從一家研究機(jī)構(gòu)變成了賣老鼠專門店，為研究者生產(chǎn)特需的實(shí)驗(yàn)鼠。
到了今天，每年都有300多萬(wàn)只小鼠從杰克遜實(shí)驗(yàn)室送往世界各地的研究機(jī)構(gòu)，擔(dān)當(dāng)著現(xiàn)代癌癥研究的主力。
大自然的驚喜
冷戰(zhàn)時(shí)期，在核戰(zhàn)陰影下，美國(guó)能源部開始研究低劑量核輻射對(duì)哺乳動(dòng)物基因組的影響。
有了這個(gè)契機(jī)，人類對(duì)小鼠基因組的了解進(jìn)一大步。后來(lái)，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)化學(xué)試劑能更有效地誘發(fā)小鼠基因突變，每年都能產(chǎn)生數(shù)千種新的突變類型。
不過(guò)，相比起人造隨機(jī)突變，有時(shí)當(dāng)“大自然的搬運(yùn)工”反而收獲更大的驚喜。
1962年，病毒流行病學(xué)家諾曼?格里斯特（Norman Grist）在格拉斯哥魯希爾醫(yī)院的病毒實(shí)驗(yàn)室里偶遇一只天然無(wú)毛的“裸鼠”，送到愛(ài)丁堡的動(dòng)物遺傳學(xué)研究所進(jìn)行基因分析。
無(wú)胸腺裸鼠
尋找到致“禿”的基因后，研究人員還發(fā)現(xiàn)裸鼠沒(méi)有胸腺，也沒(méi)有T細(xì)胞或B細(xì)胞，可以說(shuō)免疫防線天然有個(gè)大漏洞。這對(duì)小鼠本身來(lái)說(shuō)自然是大不幸，但對(duì)異體移植來(lái)說(shuō)卻再好不過(guò)——不設(shè)防意味著不排斥。
不久后，它被移植進(jìn)了人類腫瘤，使得科學(xué)家首次在非人類統(tǒng)中研究人類腫瘤和組織。
另一種常見的免疫缺陷SCID小鼠發(fā)現(xiàn)于1983年的美國(guó)費(fèi)城福克斯詹士癌癥中心。梅爾文?博斯瑪（Melvin Bosma）當(dāng)時(shí)正根據(jù)免疫球蛋白的變異性對(duì)小鼠血清分類，但卻找不到和一只小鼠符合的同種抗免疫球蛋白。他隨后意識(shí)到，這只小鼠沒(méi)有免疫球蛋白。
一只SCID白化小鼠
插圖：一只SCID白化小鼠
SCID小鼠們后來(lái)在癌癥和免疫學(xué)研究方面身先士卒，科學(xué)家尤其期望能在它們身上尋找攻破艾滋病的方法。
定制小鼠
不論是誘導(dǎo)突變，還是當(dāng)大自然的搬運(yùn)工，還是離不開“隨機(jī)”二字。貪心的科學(xué)家們，想要更為得心應(yīng)手的工具：為特定醫(yī)學(xué)問(wèn)題量身定制的實(shí)驗(yàn)鼠。
1981年，劍橋大學(xué)遺傳學(xué)家馬丁?埃文斯（Martin Evans）等創(chuàng)造了第一個(gè)小鼠多能干細(xì)胞系，為轉(zhuǎn)基因小鼠做好鋪墊。美國(guó)猶他大學(xué)分子生物學(xué)家馬里奧?卡佩奇（Mario Capecchi）和奧利弗?史密斯（Oliver Smithies）在此基礎(chǔ)上制出第一批基因敲除小鼠，和埃文斯共享2001年拉斯克生物醫(yī)學(xué)研究獎(jiǎng)。
敲除基因后的過(guò)胖小鼠
再后來(lái)，就是基因魔剪CRISPR-Cas9橫空出世，指哪打哪。
2013年，31歲的美國(guó)麻省理工學(xué)院教授張鋒在《科學(xué)》上發(fā)表論文，宣布用CRISPR-Cas9系統(tǒng)首次實(shí)現(xiàn)對(duì)小鼠基因的編輯，并確認(rèn)它能在幾周內(nèi)建立起小鼠的疾病模型。
癌癥、艾滋病、鐮刀狀紅細(xì)胞貧血癥……，經(jīng)典的人類疾病通過(guò)改寫基因在小鼠身上重現(xiàn)，經(jīng)受各類藥物和技術(shù)的檢驗(yàn)。
可以說(shuō)，小鼠之所以能從斑馬魚、綿羊、獼猴等動(dòng)物中脫穎而出，成為最流行的實(shí)驗(yàn)對(duì)象，絕不僅是因?yàn)樗幕蚪M和人類一樣擁有約2-3萬(wàn)個(gè)基因，相似度超過(guò)90%（畢竟，人和香蕉基因組的相似性都達(dá)到50%），也不只是因?yàn)樗鼈兎敝晨欤瑐€(gè)體小，易于飼養(yǎng)培育。
更重要的是，在過(guò)去百年中，它們的祖祖輩輩都獻(xiàn)身科學(xué)，堪稱“滿門忠烈”，使得人類積累了對(duì)它們基因信息的理解，再難割舍。
(本文來(lái)自澎湃新聞，更多原創(chuàng)資訊請(qǐng)下載“澎湃新聞”APP)
