眾所周知在B細胞淋巴瘤中發病率最高的是彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL），約占非霍奇金性淋巴瘤40%左右，所以今天就讓北京大學醫學部血液學系副主任、高博醫療集團北京博仁醫院血液四科，成人淋巴瘤學術帶頭人克曉燕教授為大家講一講復發難治的彌漫大B細胞淋巴瘤的治療策略，以及治療進展等。

對于復發難治的彌漫大B細胞淋巴瘤，克教授提出了三種治療方案，一個二線化療治療方案，第二個是局部放療，第三個是自體/異體造血干細胞移植，很多病人對這三種治療方法非常熟悉。但是我們現在還有一些新的武器比如靶向治療、免疫治療等。

北京大學醫學部血液學系副主任 克曉燕

難治復發DLBCL的傳統治療方法面臨著新的挑戰

克教授提到，一般常規的彌漫大B細胞淋巴瘤，用R-CHOP治療方案可以治愈60%-65%的患者，35%-40%成為難治、復發患者。對于這部分復發難治患者有15%可以通過二線方案和自體造血干細胞移植得到治愈，還有30%是無法通過二線方案和自體造血干細胞移植得到治愈的。這就是我們現在傳統治療方法的現狀。

SCHOLAB-1研究總結采用二線化療方案進展或自體干細胞移植后復發的636例RR-DLBCL病例的回顧性分析顯示，再次給予其他二線方案，其客觀緩解率（ORR）只有26%，完全緩解（CR）7%, 中位生存時間6.3個月。

說明這些二線方案對復發的病人，特別是早期復發的病人療效并不好。二線化療、造血干細胞移植可以使化療敏感或晚期復發的患者獲益。放療對局部殘留有效，對多部位腫瘤很難徹底清除。在此現狀下，克教授提出DLBCL的治療應是基于精細分類基礎上的分層治療，并對有不良預后因素和基因的患者調高治療，爭取首次徹底治愈！

克教授提醒大家，不要有這種思想，就是等復發了再把好的、適合的藥拿出來，這種做法是不可取的，淋巴瘤爭取的是第一次治愈，這個病是可以治愈的。所以，我們一定在最初就把好東西，好鋼用在刀刃上，爭取治愈，不要復發。因為一旦復發，后期的預后并不好，所以爭取第一次要治好了。

難治復發DLBCL個體化治療—靶向治療 、免疫治療

有的病人確實出現了難治和復發，克教授說，對于這類難治復發型疾病，我們提倡個體化的治療，因為每一個人的身體狀況都不一樣。這是一個靶向治療的時代，有很多靶向藥，還有很多抑制劑等。這么多的靶向藥，到底選哪個呢？

我們看一下靶向藥治療的效果，總反應率最高的不到30%，單藥治療無進展生存僅有幾個月，單一靶向藥治療效果有限。說明單獨的應用一個靶，效果并不好，所以我們現在都在嘗試聯合應用，兩個藥聯用，就會起到神奇的效果。

一般靶向藥的選擇往往是在二代測序的基礎上，有針對性的應用靶向藥物。另外復發難治的患者往往涉及到多個通路的基因突變，單一靶向用藥難以控制病情，于是我們也重點探索了聯合用藥方案。此外，針對靶向用藥停藥容易復發、價格昂貴、長期用藥難以堅持的特點，現在我們一般采用靶向用藥聯合化療或聯合細胞免疫治療的模式。

CAR-T治療打開復發難治DLBCL治療新局面

克教授提到，在治療難治復發大B細胞淋巴瘤方面，還有一個比較有力的武器就是CAR-T，有這樣一個病例，病人是2011年得病，腹膜里有殘留的淋巴結，又做了四個療程的維持，停藥一年后，淋巴結又大了，接著又化療了8次，前6次淋巴結縮小，第7次，第8次又開始長，這個病人用的是很強的化療二線方案。再停藥后的4個月后又長起來了，所以不能停藥，只要一停，就起來了。2015年這位病人參加了CAR-T的臨床實驗，出現了很嚴重的CARS反應，一過性失語，粒細胞缺乏，但是到了30天完全緩解了。現在這個病人還能登山，都是通過CAR-T取得了完全緩解。

目前CAR-T治療淋巴瘤的的適應癥逐漸擴大，包括復發難治的彌漫大B，中樞DLBCL、高級別B、復發難治的原發縱膈大B、復發難治的伯基特淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、CLL（包括伊布替尼耐藥后復發）等。由此帶來了新的思考，CAR-T治療DLBCL能否替代造血干細胞移植呢？相關研究正在進行中。綜上，治療復發難治的彌漫大B，我們的武器不僅只是細胞毒化療，靶向治療和免疫治療的技術正逐漸成熟，我們可以通過這些新技術來幫助病人達到治愈！