11月28日，國際學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)進展》(Science Advances)在線發(fā)表了中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院劉興國課題組的最新研究成果“Phospholipid remodeling is critical for stem cellpluripotency by facilitating mesenchymal-to-epithelial transition”。該研究發(fā)現(xiàn)磷脂在體細胞重編程為誘導(dǎo)多能干細胞(iPSC)過程中發(fā)揮動態(tài)重塑功能，并鑒定出其中的磷脂酰乙醇胺為多能性獲得和維持中的關(guān)鍵脂類分子，其通過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控“間充質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)換(MET)”這一重編程早期關(guān)鍵事件。這一工作揭示了磷脂并非通過膜轉(zhuǎn)運，而是通過信號調(diào)控細胞命運的全新工作模式，為研究脂類代謝在多能干細胞干性獲得、維持及失去中的功能提供新的視角和理論依據(jù)。

磷脂是大多數(shù)哺乳動物細胞內(nèi)含量最高的脂類，其不僅作為細胞質(zhì)膜和細胞器膜的主要結(jié)構(gòu)組分，還參與調(diào)控許多生理病理過程。磷脂對小鼠胚胎正常生長發(fā)育至關(guān)重要，敲除小鼠多個磷脂生成的相關(guān)基因，如Chkα、Pcyt1、Pcyt2等，會導(dǎo)致其胚胎致死。然而磷脂是否及如何調(diào)控多能性的維持、失去及獲得仍不清楚，具體哪些磷脂發(fā)揮作用仍需回答。

劉興國組利用高精準高覆蓋的脂質(zhì)組學(xué)檢測了體細胞重編程不同時間點的磷脂組成，發(fā)現(xiàn)了多種磷脂在重編程過程中的動態(tài)變化規(guī)律。其中，磷脂酰乙醇胺在重編程早期驟然升高隨后下降，提示其可能在重編程早期發(fā)揮關(guān)鍵作用。這一升高是通過CDP-乙醇胺途徑實現(xiàn)，有利于體細胞重編程為誘導(dǎo)多能干細胞。通過進一步的機制研究，課題組發(fā)現(xiàn)磷脂酰乙醇胺在重編程中并沒有影響自噬等膜轉(zhuǎn)運事件，而是通過促進其結(jié)合蛋白Pebp1與IKKα/β的相互作用，抑制IKKα/β的磷酸化及NF-κB的入核，從而抑制了間充質(zhì)相關(guān)基因的表達，來促進“間充質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)換”。而在多能性維持方面，磷脂酰乙醇胺同時具有調(diào)控胚胎干細胞生長的功能。

細胞質(zhì)膜與細胞器膜如同細胞的圍墻一樣，把細胞內(nèi)隔成若干相對獨立的空間。磷脂作為膜組分，一般被認為通過動力學(xué)影響細胞命運。然而，正如長城這樣的圍墻，除了基本功能外，還可以承擔“烽燧”這樣的信號傳遞功能，該研究發(fā)現(xiàn)細胞器膜組分發(fā)揮“千里望狼煙”的信號作用，直接到達細胞核“運籌中軍帳”，通過基因表達實現(xiàn)細胞形態(tài)的轉(zhuǎn)變。

重要的是，這一細胞代謝調(diào)控細胞形態(tài)轉(zhuǎn)變的全新“烽燧”模式，將磷脂、細胞遷移及細胞命運聯(lián)系起來。因為“間充質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)換”不但在發(fā)育分化中必需，而且在腫瘤轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用，這一工作為探索細胞命運的生理調(diào)控和癌癥的病理調(diào)控提供了全新的思路。

該研究獲得國家重點研發(fā)項目、中科院、國家自然科學(xué)基金、廣東省和廣州市的經(jīng)費支持。

廣州健康院發(fā)現(xiàn)磷脂調(diào)控多能干細胞命運的全新“烽燧”模式

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