2019年，F(xiàn)DA的藥物評(píng)估和研究中心（CDER）照例批準(zhǔn)了很多新藥。
新藥物療法的批準(zhǔn)讓很多患者的生活質(zhì)量得到提升。于腫瘤患者而言，新藥帶來(lái)的是活下去，活得有尊嚴(yán)的希望。
2019年全年，CDER共批48個(gè)創(chuàng)新藥物，其中包含10個(gè)腫瘤相關(guān)藥物（不包含疫苗、致敏產(chǎn)品、血液和血液產(chǎn)品、血漿衍生物、細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品或2019年生物制品評(píng)估與研究中心批準(zhǔn)的其他產(chǎn)品）。以下是CDER于2019年批準(zhǔn)的新分子實(shí)體和新治療生物產(chǎn)品腫瘤相關(guān)藥物。
2019年FDA審批的創(chuàng)新腫瘤藥
接下來(lái)，我們按照獲批時(shí)間倒敘，一一盤點(diǎn)這10大創(chuàng)新藥物：
1、Enhertu（fam-trastuzumab deruxtecan-nxki）藥物概要
Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki
是抗體偶聯(lián)藥物（ADC），是一種新型的HER2靶向抗體-細(xì)胞毒藥物偶聯(lián)劑，由人源化HER2單克隆抗體曲妥珠單抗通過(guò)肽基連接體偶聯(lián)一種新型拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑喜樹堿衍生物（DX-8951衍生物DXd）構(gòu)建而成。
FDA批準(zhǔn)適應(yīng)證：
用于治療HER2陽(yáng)性無(wú)法切除或轉(zhuǎn)移性乳腺癌成人患者，這些患者此前已接受過(guò)兩種或兩種以上抗HER2療法。
相關(guān)臨床研究：DESTINY-Breast01（NCT03248492）
單臂試驗(yàn)Ⅱ期臨床研究，共招募184位對(duì)已有HER藥物、包括羅氏ADC藥物T-DM1耐藥的HER2陽(yáng)性乳腺癌患者，治療前平均接受過(guò)6種前期療法。
研究結(jié)果：
使用Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki后，達(dá)到60.9%的客觀緩解率（ORR）和97.3%的疾病控制率（DCR）。患者的中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）為14.8個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為16.4個(gè)月。
創(chuàng)新點(diǎn)：
靶向HER-2最新版ADC，基于腫瘤緩解率與DOR相關(guān)數(shù)據(jù)，這項(xiàng)適應(yīng)證獲得了FDA加速批準(zhǔn)。
2、PADCEV（enfortumab vedotin-ejfv）藥物概要
Enfortumab vedotin-ejfv也是ADC，該藥由靶向連接蛋白-4（Nectin-4）的人IgG1單克隆抗體enfortumab與細(xì)胞毒制劑MMAE（monomethyl auristatin E，單甲基奧瑞他汀E，一種微管破壞劑）偶聯(lián)而成。Nectin-4是一種在包括尿路上皮癌（UC）在內(nèi)的多種實(shí)體腫瘤中高度表達(dá)的治療靶點(diǎn)。
FDA適應(yīng)證：
用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性UC（最常見的膀胱癌類型）患者，具體為：既往已接受一種PD-1/PD-L1抑制劑治療并且在新輔助/輔助治療或在局部晚期或轉(zhuǎn)移性疾病治療中已接受了一種含鉑化療方案的患者。
相關(guān)臨床研究：
EV-201（NCT03219333）II期臨床研究首個(gè)隊(duì)列患者的結(jié)果。該隊(duì)列共入組了125例既往接受過(guò)含鉑化療與PD-1/PD-L1抑制劑治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性UC患者，評(píng)估了Enfortumab vedotin-ejfv的療效和安全性。
研究結(jié)果：
Enfortumab vedotin-ejfv治療后ORR為44%（55/125，95%CI:35.1-53.2），完全緩解率為12%（15/125），DOR為7.6個(gè)月（范圍：0.95-11.3+）。
創(chuàng)新點(diǎn)：
首個(gè)獲批治療UC的ADC藥物，也是首個(gè)獲批用于先前接受過(guò)含鉑化療和一種PD-1或PD-L1抑制劑的局部晚期或轉(zhuǎn)移性UC患者的藥物。
3、Brukinsa（zanubrutinib）藥物概要
Zanubrutinib是布魯頓氏酪氨酸激酶（BTK）小分子抑制劑。BTK是酪氨酸激酶Tec家族的成員，在B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞中表達(dá)，而在T細(xì)胞中不表達(dá)。BTK在通過(guò)B細(xì)胞和髓系細(xì)胞中的B細(xì)胞受體(BCR)和fcγ受體(fcγr)的信號(hào)傳導(dǎo)中起著至關(guān)重要的作用。BTK被認(rèn)為是治療涉及B細(xì)胞和/或巨噬細(xì)胞活化的各種疾病的潛在靶點(diǎn)。
FDA適應(yīng)證：
用于治療既往接受過(guò)至少一項(xiàng)療法的成年套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）患者。
相關(guān)臨床研究：
BGB-3111-206 （NCT03206970）2期臨床試驗(yàn)ORR為84%（95%CI：74%, 91%），包括59%的完全緩解（FDG-PET掃描在此項(xiàng)試驗(yàn)中為必須）以及24%的部分緩解。此項(xiàng)試驗(yàn)的中位DOR為19.5個(gè)月（95%CI: 16.6, NE），中位隨訪時(shí)間為18.4個(gè)月。
BGB-3111-AU-003（ NCT02343120）在全球1/2期臨床試驗(yàn)中，ORR為84%（95%CI：67%, 95%），包括22%的完全緩解（FDG-PET掃描在此項(xiàng)試驗(yàn)中并非必須）以及62%的部分緩解。此項(xiàng)試驗(yàn)的中位DOR為18.5個(gè)月（95% CI:12.6, NE），中位隨訪時(shí)間為18.8個(gè)月。
創(chuàng)新點(diǎn)：
Zanubrutinib成為AbbVie/Johnson＆Johnson的BTK抑制劑Ibrutinib的競(jìng)爭(zhēng)藥物。
4、ROZLYTREK（entrectinib恩曲替尼）藥物概要
恩曲替尼是口服且具有中樞神經(jīng)活性的泛-TrkA/B/C、ROS1和ALK抑制劑。
FDA批準(zhǔn)適應(yīng)證：
用于治療NTRK融合陽(yáng)性的成人和兒童患者、初治后局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體腫瘤進(jìn)展或無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療方案的實(shí)體瘤患者，以及ROS1陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。
相關(guān)臨床研究：
Ⅱ期臨床試驗(yàn)STARTRK-2、I期研究STARTRK-1、I期研究ALKA-372-001的53例ROS1激活基因融合患者和54例局部晚期或轉(zhuǎn)移性NTRK融合陽(yáng)性實(shí)體瘤患者的數(shù)據(jù)。此外，NDA中還納入了在兒科患者中開展的I/Ib期研究STARTRK-NG的數(shù)據(jù)。
研究結(jié)果：
1）在NTRK融合陽(yáng)性實(shí)體瘤患者中，恩曲替尼（RXDX-101)的ORR（腫瘤縮小）為57.4%，并且在橫跨10種不同類型腫瘤中均觀察到了客觀緩解（腫瘤縮小）。存在腦轉(zhuǎn)移的患者中，恩曲替尼的顱內(nèi)ORR為54.5%，其中超過(guò)1/4實(shí)現(xiàn)完全緩解（病灶全部消失）。
2）在局部晚期或轉(zhuǎn)移性ROS1陽(yáng)性NSCLC患者中，恩曲替尼的ORR高達(dá)77.4%，DOR超過(guò)2年（24.6個(gè)月）。這些患者包括20名（占總?cè)虢M患者的37.7％）未治療和治療的伴有腦轉(zhuǎn)移患者，緩解率為55％。
創(chuàng)新點(diǎn)：
FDA繼帕博利珠單抗和larotrectinib（拉羅替尼）之后批準(zhǔn)的第三款“不限癌種”的重磅抗癌療法。
5、TURALIO（pexidartinib）藥物概要
Pexidartinib是新型口服小分子，能夠有效抑制集落刺激因子-1受體（CSF1R）。CSF1R是導(dǎo)致TGCT的滑膜中異常細(xì)胞的主要生長(zhǎng)驅(qū)動(dòng)因素。此外，pexidatinib也能夠抑制c-kit和FLT3-ITD，多個(gè)臨床研究正在開展。
FDA適應(yīng)證：
用于存在功能限制且不適合手術(shù)的癥狀性腱鞘巨細(xì)胞瘤（TGCT）成人患者的治療。TGCT是一種罕見的腫瘤，影響滑膜和肌腱鞘，該腫瘤很少有惡性的，但會(huì)導(dǎo)致滑膜和肌腱鞘增厚或過(guò)度生長(zhǎng)，對(duì)周圍組織造成損害。
相關(guān)臨床研究：
關(guān)鍵性III期研究ENLIVEN（NCT02371369）的數(shù)據(jù)助力Pexidartinib成功獲批。ENLIVEN研究入組了120例患者，其中59例接受安慰劑治療，主要療效終點(diǎn)是治療25周后分析的總緩解率（ORR）。
研究結(jié)果：
治療第25周，口服Pexidartinib治療組ORR為38%，安慰劑組為0%，數(shù)據(jù)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異（p＜0.0001），達(dá)到了研究的主要終點(diǎn)。Pexidartinib治療組中，完全緩解率為15%，部分緩解率為23%；對(duì)照組這一數(shù)據(jù)是0。
創(chuàng)新點(diǎn)：
首個(gè)獲批的罕見病腱鞘巨細(xì)胞瘤藥物。
6、Nubeqa（Darolutamide）藥物概要
Darolutamide是一種雄激素受體抑制劑（ARi），其獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)與受體結(jié)合具有很強(qiáng)的親和力，具有較強(qiáng)的拮抗活性，從而抑制受體功能和前列腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。
適應(yīng)證：
FDA批準(zhǔn)用于治療非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（nmCRPC）患者。
獲批基于ARAMIS試驗(yàn)：
隨機(jī)（2：1）、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心III期研究，用于評(píng)估darolutamide聯(lián)合雄激素剝奪療法（ADT）與安慰劑聯(lián)合ADT的療效和安全性。
研究結(jié)果：
主要療效終點(diǎn)無(wú)轉(zhuǎn)移生存時(shí)間（MFS）得到顯著改善，中位值為40.4個(gè)月，安慰劑聯(lián)合ADT組為18.4個(gè)月（p<0.0001）。
疾病相關(guān)知識(shí)：
1、去勢(shì)抵抗性前列腺癌（CRPC）
前列腺癌是全球第二常見的男性惡性腫瘤。2018年，估計(jì)有120萬(wàn)男性診斷為前列腺癌，全世界約有358,000人死于前列腺癌。前列腺癌是男性因癌癥死亡的第五大死因。前列腺是男性生殖系統(tǒng)的一部分，前列腺癌由前列腺內(nèi)的細(xì)胞異常增殖引起。它主要影響50歲以上的男性，患病風(fēng)險(xiǎn)隨年齡的增長(zhǎng)而增加。
CRPC是指即使經(jīng)ADT治療且當(dāng)體內(nèi)睪酮降至極低水平，癌癥仍然持續(xù)進(jìn)展一種晚期疾病類型。
2、治療方法
常見治療方法包括外科手術(shù)、放射治療和使用激素受體拮抗劑等藥物，即阻止睪酮形成或阻止其在目標(biāo)位置作用進(jìn)行治療。然而，幾乎在所有病例中，癌癥最終都會(huì)對(duì)激素療法產(chǎn)生抵抗。
3、該研究無(wú)轉(zhuǎn)移生存時(shí)間（MFS）定義
從隨機(jī)分組的時(shí)間至最后一次評(píng)估性掃描后的33周內(nèi)出現(xiàn)經(jīng)盲態(tài)獨(dú)立中心審查證實(shí)的任一原因的遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移或死亡的首次證據(jù)時(shí)間，以先發(fā)生者為準(zhǔn)。
上下滑動(dòng)查看全部?jī)?nèi)容
創(chuàng)新點(diǎn)：
用于CRPC，顯著延長(zhǎng)MFS。
7、Xpovio（selinexor）藥物概要
Selinexor：首創(chuàng)、口服、選擇性核輸出抑制劑（SINE）化合物，通過(guò)結(jié)合并抑制核輸出蛋白XPO1（又名CRM1）發(fā)揮作用。
FDA適應(yīng)證：
用于對(duì)蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑和抗CD38單抗均難治的多發(fā)性骨髓瘤（MM）患者。
獲批基于IIb期STORM（NCT02336815）研究：國(guó)際性、多中心、單組研究，評(píng)估selinexor聯(lián)合低劑量地塞米松的療效和安全性。研究入組了122例既往已接受過(guò)三種或多種抗骨髓瘤治療方案（包括烷化劑、糖皮質(zhì)激素、硼替佐米、卡非佐米、來(lái)那度胺、泊馬度胺、抗CD38單抗）并且其骨髓瘤對(duì)糖皮質(zhì)激素、蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、抗CD38蛋白及最后一種療法難治。
研究結(jié)果：
selinexor聯(lián)合低劑量地塞米松方案在一個(gè)由83例患者組成的亞組中具有更大的收益風(fēng)險(xiǎn)比，該亞組的總緩解率（ORR）為25.3%，達(dá)到首次緩解的中位時(shí)間為4周，DOR為3.8個(gè)月。
Selinexor有多個(gè)抗腫瘤臨床試驗(yàn)，包括多發(fā)性骨髓瘤（3個(gè)臨床研究：BOSTON，STORM，STOMP）、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（SADAL研究）、脂肪肉瘤（SEAL研究）、子宮內(nèi)膜癌（SIENDO研究）、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（KING研究）等。
創(chuàng)新點(diǎn)：
首個(gè)也是唯一一個(gè)獲FDA批準(zhǔn)的核輸出抑制劑（SINE）。
8、Polivy（polatuzumab vedotin-piiq）藥物概要
Polatuzumab vedotin-piiq是一款A(yù)DC，由人源化抗CD79b抗體與抗有絲分裂劑MMAE（單甲基阿司他丁E）偶聯(lián)而成，靶向CD79b特異性表達(dá)的B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）細(xì)胞。
FDA批準(zhǔn)用于：
聯(lián)合苯達(dá)莫司汀（bendamustine）及利妥昔單抗，用于既往已接受至少2種療法的復(fù)發(fā)/難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（R/R DLBCL）患者的治療。
獲批基于Ib/II期臨床研究GO29365（NCT02257567）：
Ib期研究后，II期部分隨機(jī)分配80例患者至2個(gè)方案組，一組患者接受目前一線治療方案“苯達(dá)莫司汀+利妥昔單抗”[BR（標(biāo)準(zhǔn)治療組）方案組]，另一組患者接受此次研究藥物治療“Polatuzumab vedotin-piiq+苯達(dá)莫司汀+利妥昔單抗”[PBR（試驗(yàn)組）方案組]。
研究結(jié)果：
PBR（試驗(yàn)組）方案組完全緩解率達(dá)到了40%（n=16/40，95%CI:25-57），BR（標(biāo)準(zhǔn)治療組）方案組僅為18%（n=7/40，95%CI:7-33）。
創(chuàng)新點(diǎn)：
首個(gè)化療免疫療法用于治療彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）。
9、Piqray（alpelisib）藥物概要
Alpelisib（BYL719）是口服的PIK3CA選擇性抑制劑。PI3K-Akt-mTOR信號(hào)通路在細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化、凋亡等方面都發(fā)揮著重要作用，其通路的主要三個(gè)節(jié)點(diǎn)PI3K、AKT和mTOR已成為腫瘤治療的關(guān)鍵靶點(diǎn)。
FDA批準(zhǔn)適應(yīng)證：
Alpelisib片劑聯(lián)合內(nèi)分泌療法氟維司群，用于攜帶PIK3CA基因突變、激素受體（HR）陽(yáng)性、人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）陰性、接受內(nèi)分泌治療方案期間或之后進(jìn)展的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者（包括絕經(jīng)后女性和男性）。
獲批相關(guān)臨床試驗(yàn)：
SOLAR-1（NCT02437318）是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期試驗(yàn)，共納入572例HR陽(yáng)性、HER2陰性的晚期乳腺癌患者。根據(jù)腫瘤組織的PIK3CA基因突變狀態(tài)將患者分為兩個(gè)隊(duì)列，兩個(gè)隊(duì)列的患者均按照1:1隨機(jī)接受Alpelisib聯(lián)合氟維司群，或者安慰劑加氟維司群。
研究結(jié)果：
中位隨訪20個(gè)月時(shí)，在PIK3CA基因突變患者（n=341）中，Alpelisib聯(lián)合氟維司群組的PFS為11.0個(gè)月，顯著長(zhǎng)于氟維司群?jiǎn)嗡幗M的5.7個(gè)月（進(jìn)展或死亡的HR為0.65，P<0.001）。
創(chuàng)新點(diǎn)：
首個(gè)乳腺癌PI3K抑制劑。
10、Balversa（厄達(dá)替尼erdafitinib）藥物概要
Erdafitinib口服 FGFR（成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體）家族抑制劑，F(xiàn)GFR信號(hào)通路激活在尿路上皮癌、肝癌、肺鱗癌、膽管癌等眾多實(shí)體瘤中非常常見。
FDA批準(zhǔn)適應(yīng)證：
用于攜帶特定成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（FGFR）基因改變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌（mUC）成人患者，具體為：攜帶易感FGFR3或FGFR2基因改變、并且接受至少一種含鉑化療期間或之后（包括新輔助或輔助含鉑化療12個(gè)月內(nèi)）病情進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性UC成人患者。
獲批相關(guān)臨床研究：
BLC2001（NCT02365597）研究是一項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽、單臂研究，共入組了87例患者，他們均進(jìn)行了至少一次化療或化療后病情進(jìn)展并且至少攜帶以下一種基因改變：FGFR3基因突變（R248C、S249C、G370C、Y373C）或FGFR基因融合（FGFR3-TACC3、FGFR3-BAIAP2L1、FGFR2-BICC1、FGFR2-CASP7）。
研究結(jié)果：
Balversa治療ORR為32.2%（95%CI:22.4-42.0），應(yīng)答者中包括對(duì)抗PD-1/PD-L1療法耐藥的患者。其中完全緩解為2.3%，部分緩解率為29.9%，中位DOR為5.4個(gè)月（95%CI:4.3-6.9）。
創(chuàng)新點(diǎn)：
首個(gè)靶向FGFR3或FGFR2的轉(zhuǎn)移性膀胱的靶向療法。
參考資料：
[1]https://fda.gov/drugs/new-drugs-fda-cders-new-molecular-entities-and-new-therapeutic-biological-products/novel-drug-approvals-2019
[2]https://clinicaltrials.gov/
